Inherited retinal diseases (IRDs) are among the most prevalent causes of vision loss/blindness of genetic origin in the working-age population. They display extensive genetic heterogeneity, which significantly limits the rapid development of gene-specific approaches that can be applied to a large fraction of patients. Due to their pervasive control of many pathophysiological processes and to their easy manipulation, microRNAs (miRNAs) may represent ideal gene/mutation-independent therapeutic tools for IRDs. Our goal is to identify miRNAs able to exert a protective action on IRD progression by modulating pathways involved in photoreceptor degeneration, i.e., the common outcome of most forms of IRDs. Mitochondrial dysfunction is proving to constitute one of the key pathogenic events in IRDs and we previously reported that the downregulation of the miRNAs miR-181a and b (miR-181a/b) enhances mitochondrial turnover in models of primary retinal mitochondrial diseases. We now show that miR-181a/b silencing has a beneficial effect also in IRDs. In particular, the subretinal injection of an adeno-associated-viral vector (AAV) that harbours a miR-181a/b inhibitor (sponge) sequence improves retinal morphology and visual function both in models of autosomal dominant (RHO-P347S), and of autosomal recessive (rd10) IRD. Moreover, we demonstrate that miR-181a/b downregulation modulates the level of the mitochondrial fission-related protein Drp1 and rescues the mitochondrial fragmentation in RHO-P347S photoreceptors. Overall, these data support the potential use of miR-181a/b downregulation as an innovative mutation-independent therapeutic strategy for IRDs, which can be effective both to delay disease progression and to aid gene-specific therapeutic approaches. Finally, we are also carrying out medium/high content screening approaches, both in in vitro and in vivo systems, to identify in a more systematic manner, additional miRNAs whose expression modulation can exert a protective action on IRDs.
Modulazione dell'espressione del microRNA-181: una nuova strategia terapeutica per le malattie retiniche ereditarie?
Le distrofie retiniche ereditarie (IRD) costituiscono una delle più frequenti cause di cecità ad origine genetica nel mondo occidentale. Tra le forme più frequenti e gravi vi sono la retinite pigmentosa (RP), l'Amaurosi Congenita di Leber (LCA), e le distrofie maculari (MD). Attualmente non esistono terapie efficaci per le IRD e l'elevata eterogeneità genetica e clinica di queste condizioni costituisce un fattore limitante allo sviluppo di terapie appropriate. I microRNA (miRNA) sono piccoli RNA non codificanti che controllano processi biologici fondamentali attraverso la regolazione genica. Proprio a causa di questa loro attivita' e della loro facilita' di manipolazione, i miRNA potrebbero rappresentare, in linea di principio, degli ideali agenti terapeutici per le IRD. Lo scopo principale di questo progetto e' quello di identificare microRNA in grado di esercitare un effetto protettivo nelle malattie retiniche ereditarie indipendentemente dal difetto genetico responsabile. Utilizzando modelli appropriati, abbiamo dimostrato che il microRNA miR-181 e' in grado di rallentare la progressione di alcune forme di IRD e potrebbero quindi in futuro essere utilizzato come strumento terapeutico per queste condizioni.
Inherited Retinal Disease