Duplication of exon 2 (Dup2) results in a frameshift leading to complete loss of the dystrophin protein and thus expected severe Duchenne muscular dystrophy (DMD), as confirmed by several studies. Dup2 is the most common duplication in the DMD gene and therapies directed at restoring expression of either full-length dystrophin or nearly full-length dystrophin through utilization of the DMD exon 5 internal ribosome entry site (IRES) have reached human application. To determine the efficacy of such treatments it is pivotal to clarify the natural history of Dup2, particularly considering that there are anecdotical reports of Dup2 individuals presenting with a milder course. Our aim, in this Italian multicenter study, is to describe the phenotypic spectrum of dystrophinopathy in a large cohort of Italian Dup2 patients and try to decipher the molecular mechanism underlying such heterogeneity. We already performed a retrospective observational study by analyzing data from two large genotype-phenotype databases (Italian-DMD network and American UDP network). We recruited 66 Dup2 subjects in whom we observed that loss of ambulation (LOA) differed significantly between Dup2 DMD subjects and historical non-Dup2 DMD controls (p<0.001), particularly when corticosteroid -treatment was administered. Descriptively, respiratory function seemed to be preserved for longer in Dup2 patients compared to what expected in DMD, possibly related to later age at LOA. Moreover, even within the Dup2 DMD cohort we observed in a consistent number of patients that the disease is further milder. Ongoing studies will evaluate longitudinal progression of the Italian-DMD network, which is a crucial aspect as considering that new treatments are likely to change the rate of deterioration rather than "cure" the disease. Our final attempt is to reveal mechanisms involved in attenuating the phenotype of Dup2 DMD by genomic and expression studies.

Caratterizzazione fenotipica di pazienti con distrofia muscolare di Duchenne causata da duplicazione dell'esone 2 ed identificazione di fattori predittivi e prognostici La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia X-linked caratterizzata dal progressivo deterioramento dei muscoli scheletrici, cardiaco e respiratori. La perdita della deambulazione autonoma si osserva tra i 10 e 14 anni. La Duchenne è causata da diverse mutazioni nel gene della distrofina e l'11% di queste sono duplicazioni. Le terapie più promettenti ad oggi sono quelle mirate a correggere il difetto genetico con farmaci specifici per ogni singola mutazione. È importante però sottolineare che non tutti i pazienti presentano la stessa evoluzione clinica, e recenti studi dimostrano come il genotipo possa avere un ruolo nel determinare un differente decorso. È quindi fondamentale raccogliere maggiori informazioni riguardo alla correlazione genotipo-fenotipo e il pattern di progressione associato a mutazioni differenti. La duplicazione dell'esone 2 (Dup2) è la duplicazione più comune, e l'unica per la quale uno studio di fase I/IIa sia già in atto su pazienti. Per le sue caratteristiche, e in linea con quando descritto fino ad oggi, la Dup2 è associata con un classico fenotipo DMD. Tuttavia, sparuti studi hanno riportato pazienti più lievi (in grado di camminare oltre i 13 anni di età). Abbiamo quindi identificato tutti i pazienti Dup2 seguiti in centri di terzo livello in Italia. Studi preliminari suggeriscono come una percentuale non trascurabile di questi pazienti abbia un fenotipo più lieve, non spiegato dalle correnti conoscenze. Un primo tentativo di dimostrare il meccanismo molecolare in grado di attenuare il genotipo sembra confutare l'ipotesi che questo risieda nello splicing alternativo a valle dell'esone 5, già dimostrato in pazienti con delezione dell'esone 2. In questo studio ci proponiamo di completare una dettagliata caratterizzazione clinica dei pazienti con Duplicazione 2, e di identificare il meccanismo alla base di un quadro clnico di minore gravità presente in alcuni di questi pazienti.

DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY

DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE