Mitochondrial Diseases (MDs) are a group of inherited disorders caused by defective oxidative phosphorylation. They show a wide range of clinical phenotypes and extreme genetic heterogeneity that makes the development of efficient treatments particularly difficult. Gene/mutation- independent approaches acting downstream of the genetic defect are thus highly desirable. microRNAs represent a promising therapeutic tool due to their capability to simultaneously regulate different pathways. We recently demonstrated that genetic inactivation of miR-181a and b (miR- 181a/b) exerts a protective action on different MDs models associated with neuronal degeneration through the enhancement of mitochondrial turnover.
To test if miR-181a/b downregulation may be exploited as a therapeutic strategy in MDs we generated an Adeno Associated Viral (AAV) vector expressing a miRNA sponge able to specifically bind miR-181a/b and inhibit their activity. The miR-181a/b sponge was first tested in the Ndufs4 KO mouse, a murine model of both Leber Hereditary Optic Neuropathy and Leigh syndrome, two of the most frequent MDs affecting the eye and the brain, respectively. Interestingly mice treated with the miR-181a/b sponge show increased mitochondrial turnover and a significant amelioration of the visual function and of the locomotor activity. Moreover, our data also show an excellent safety profile of the sponge therapy in the mouse retina. Finally, we also analyze the effect of miR-181a/b- sponge in OPA1-deficient SHSY5Y cells, a cellular model of Dominant Optic Atrophy, the second most common mitochondrial optic neuropathy. Our result indicates the miR-181a/b-sponge increases mitochondrial biogenesis, and ameliorates mitochondrial fragmentation leading to decreased apoptosis. These findings demonstrate the therapeutic efficacy of the miR-181a/b-sponge, highlighting its efficacy as a potential new gene-independent therapeutic strategy for MDs, and unveiling the possibility to translate it in clinics.
Le malattie mitocondriali sono malattie genetiche ereditarie causate dalla disfunzione dei mitocondri e sono caratterizzate da sintomi estremamente variabili a carico di diversi organi, e da decorso clinico incerto. Esse sono il risultato di mutazioni riscontrate in diverse porzioni del nostro DNA. Sfortunatamente, una terapia per queste malattie non è ancora disponibile e ci vorranno molti anni nel caso in cui l'approccio miri ad affrontare un singolo segmento o porzione di DNA alla volta. Recentemente abbiamo identificato due piccoli acidi ribonucleici (RNA) non codificanti, chiamati microRNA, che sono normalmente presenti nelle cellule neuronali e abbiamo scoperto che la loro inibizione è in grado di proteggere i neuroni dalla morte che si verifica a causa della disfunzione mitocondriale. Abbiamo quindi ingegnerizzato un virus rendendolo capace di portare nei neuroni una molecola capace di inibire l'azione di questi microRNA e abbiamo dimostrato che questa strategia terapeutica è in grado di prevenire e di migliorare il decorso di diverse malattie mitocondriali indipendentemente dal tipo di mutazione che causa la malattia stessa.
I nostri dati indicano quindi che l'inibizione di questi microRNA possa costituire una strategia terapeutica in grado, in linea di principio, di essere applicata con successo a diverse malattie mitocondriali ed ad altre condizioni cliniche associate alla disfunzione mitocondriale.