Background and aims. The design of therapeutic trials in children with congenital (CDM) or childhood-onset myotonic dystrophy type 1 (ChDM) has been significantly limited by the lack of long-term, appropriate clinical endpoints and disease biomarkers due to the heterogeneous and often extramuscular clinical phenotype. This is particularly challenging in children, when severe behavioral issues are also prominent. The aim of this project is to coordinate nine Italian Centres with expertise in the diagnosis and management of CDM and ChDM in a joint effort to create disease-specific standardized protocols and procedures. Specific aims are to prospectively collect functional measures to define clinically meaningful endpoints in preparation for international therapeutic clinical trials. Methods. Three-year, multicenter observational longitudinal study involving paediatric patients (age <18years) with expanded trinucleotide (CTG) repeat (i.e. above 200) in the DMPK gene and enrolled in two parallel arms. One arm includes at least 30 patients with CDM (onset within 30 days of life), the second 20 patients with ChDM (onset after the 1st month of life). The study involves assessments at baseline and every 6 months. At each visit anthropometric and genetic data, motor and respiratory function (10 meters walk, 6 minute walk test, grip and pinch strength, 4 star climb, FVC via spirometry), myotonia testing, muscle mass and bone assessment via DXA, speech and feeding measures (lip and tongue strength via Iowa Oral Performance Instrument, Test of Mastication and Swallowing Solid, TOMASS), Quality of life and cognitive measures are gathered. Results. As of 15.12.2022, 60 patients (45 CDM, 15 ChDM) were included across the nine centres. Median [IQR] age at baseline was 12.7 [9.3-16.0] years for ChDM and 12.0 [9.1-15.7] years for CDM. CTG expansion was available in 41 of 60 patients. Of the 12 ChDM 7 were classified as E1 (CTG<500), 4 E2 (CTG 500-1000), 1 E3 (CTG 1000-1500), whilst of the 29 CDM 1 was E1, 12 E2, 15 E3, 1 E4 (CTG>1500). Regarding motor function, 6MWT was feasible in 20/33 CDM patients, the median distance being 442[389.5-505.8]m; all ChDM were ambulant and walked for a median distance of 486[416.6-526.3]m. Pinch and grip strength were feasible in half of the patients due to either distal hypotonia or lack of cooperation. Similarly, a minority of patients was able to complete assessments of oro-pharyngeal abilities. The data available showed that in both CDM and ChDM swallowing and time to eat were impaired. Finally, overall the median FVC% was mildly reduced in both CDM (n=14) being 67.5%[51.3-83.5] and ChDM (n=10) being 73%[58-88]. Conclusions. This project supported by Telethon is in its final year and data is being analysed. By providing a thorough definition of the natural history of the multisystemic aspects of the disease, it will pave the way to the design of clinical trials for paediatric myotonic dystrophy (CDM and ChDM).

Razionale e obiettivi dello studio. La condotta di studi clinici nei bambini con distrofia miotonica di tipo 1 congenita (CDM) o ad esordio infantile (ChDM) è limitata dalla mancanza di misure cliniche appropriate per descrivere la progressione della patologia. Questo è principalmente dovuto al fenotipo clinico con sintomi spesso extramuscolari, e al grave coinvolgimento cognitivo-comportamentale tipico delle forme infantili. Lo scopo di questo progetto è coordinare nove centri italiani con esperienza nella diagnosi e gestione di CDM e ChDM nella creazione di protocolli e procedure standardizzati specifici per la malattia. Obiettivi specifici sono la raccolta prospettica di misure funzionali per definire endpoint clinicamente significativi in preparazione alle prossime sperimentazioni cliniche terapeutiche internazionali. Metodi. Studio longitudinale osservazionale multicentrico della durata di tre anni che ha coinvolto pazienti pediatrici (età<18 anni) con espansione patologica del trinucleotide CTG (sopra le 200 copie) nel gene DMPK. I pazienti sono arruolati in due bracci, in uno sono inclusi almeno 30 pazienti con CDM (esordio entro 30 giorni di vita), il secondo 20 pazienti con ChDM (esordio dopo il 1° mese di vita). Ad ogni visita (arruolamento e ogni 6 mesi) vengono raccolti dati antropometrici e genetici, funzione motoria e respiratoria (test di cammino dei 6 minuti, 6MWT, forza di chiusura del pugno e delle dita, Capacità Vitale Forzata tramite spirometria), test della miotonia della mano (tempo di rilassamento dopo chiusura forzata), valutazione della massa muscolare e ossea tramite DXA, valutazione dell'intellegibilità dell'eloquio e misure di funzione oro-bulbare (forza delle labbra e della lingua tramite Iowa Oral Performance Instrument, Test di masticazione e deglutizione dei solidi, TOMASS), qualità della vita e misure cognitive. Risultati. Al 15.12.2022, sono stati arruolati 60 pazienti (45 CDM, 15 ChDM). L'età mediana [IQR] al basale era di 12,7 anni per ChDM e di 12,0 anni per CDM. L'espansione del CTG era disponibile in 41 pazienti su 60. Per quanto riguarda la funzione motoria, il 6MWT era fattibile in 20/33 pazienti CDM, la distanza mediana era di 442 m; tutti i ChDM erano deambulanti e camminavano per una distanza media di 486 m. La forza delle dita e della mano è stata valutabile in metà dei pazienti a causa dell'ipotonia distale o della mancanza di cooperazione. Una minoranza di pazienti è stata in grado di completare le valutazioni delle capacità oro-faringee. In questi pazienti la deglutizione e il tempo per mangiare erano compromessi. Infine, la FVC% mediana era ridotta sia nel CDM (n=14) pari al 67,5% sia nel ChDM (n=10) pari al 73%. Conclusioni. Questo progetto sostenuto da Telethon è attualmente nell'ultimo anno di reclutamento e analisi dei dati. La definizione completa degli aspetti multisistemici della malattia, aprirà la strada alla progettazione di studi clinici per la distrofia miotonica pediatrica.

Brook JD,et al.Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3' end of a transcript encoding a protein kinase family member. Cell1992. Ekstrom AB, et al.Autism spectrum conditions in myotonic dystrophy type 1: a study on 57 individuals with congenital and childhood forms. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet2008. Furling D, et al.Changes in DMPK levels and muscle development in congenital myotonic dystrophy. Am J Pathol2003. Johnson NE, et al.Consensus-Based Care Recommendations for Congenital and Childhood-Onset Myotonic Dystrophy Type-1. Neurology: Clinical Practice. Sansone VA, et al.The Myotonic Dystrophy Health Index: Italian validation of a disease-specific outcome measure. Neuromuscul Disord.2017. Zapata-Aldana E, et al.Prenatal, Neonatal, and Early Childhood Features in Congenital Myotonic Dystrophy. JNeuromusculDis. 2018.

Myotonic Dystrophy type 1

Distrofia miotonica tipo 1 (congenita e infantile)