Mucopolysaccharidosis III-A (MPS-IIIA) is a neurodegenerative lysosomal storage disorder (LSD) caused by deficiency of enzyme sulfamidase (SGSH). As a consequence, the heparan sulfate (HS) accumulates inside cells, finally leading to neuronal death. The pathology early manifests with autism-like behavioural symptoms (ALBSs), including self-injury, stereotypic behaviours, social behaviour dysfunctions and then show dementia and motor impairment at a pediatric age. ALBSs in MPS-IIIA have a dramatic impact on children and parents' life and are resistant to behavioural and antipsychotic therapies. We have studied early brain development in MPS-IIIA mice, which has revealed altered heparan sulfate function rather than lysosomal storage per se results in a developmental overgrowth of dopamine producing neurons. We have found that these changes are associated with autistic-like behaviors, which provides both insights on the pathobiology and suggests a potential approach to therapy involving a dopamine D1-like receptor antagonist, designated SCH-23390. We are testing in clinical settings an already FDA approved dopaminergic drug that might act, though a different biochemical pathway, on the same dysfunctional mechanism responsible for autistic-like behaviors in MPS-IIIA.

Alterazioni del neurosviluppo nella malattia di Sanfilippo: dal laboratorio alla clinica La mucopolisaccaridosi-IIIA (MPS-IIIA) è una malattia neurodegenerativa appartenente al gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale causata da mutazioni a carico del gene codificante per l'enzima sulfamidasi che ne riducono la funzione. Di conseguenza, l'eparan solfato (HS) si accumula all'interno delle cellule, portando infine alla morte neuronale. La patologia si manifesta precocemente con sintomi comportamentali simili all'autismo (ALBs), tra cui autolesionismo, comportamenti stereotipati ed alterazioni dei comportamenti sociali, che poi evolvono in demenza e perdita delle abilità motorie in età pediatrica. Gli ALBs nella MPS-IIIA hanno un impatto drammatico sulla vita dei bambini e dei genitori e sono resistenti alle terapie comportamentali e antipsicotiche. Studiando lo sviluppo cerebrale in modelli murini di MPS-IIIA abbiamo rilevato un'alterazione della funzione dell'eparan solfato piuttosto che un accumulo lisosomiale di per sé, che determina una proliferazione eccessiva dei neuroni dopaminergici di origine mesencefalica. Abbiamo scoperto che queste alterazioni sono associate ai comportamenti di tipo autistico, il che fornisce approfondimenti sulla patobiologia e suggerisce un potenziale approccio terapeutico che prevede l'uso di un antagonista del recettore D1 della dopamina, denominato SCH-23390. Stiamo testando in ambito clinico un farmaco dopaminergico già approvato dalla FDA che potrebbe agire, attraverso una diversa via biochimica, sullo stesso meccanismo alterato responsabile dei comportamenti autistici nella MPS-IIIA.

Mucopolysaccharidosis-IIIA

Mucopolisaccaridosi di tipo IIIA