Mutations in genes encoding proteins involved in telomere biology are associated with several debilitating human genetic disorders, usually characterized by critically short or dysfunctional telomeres that affect the homeostasis of multiple organs.
Our group has previously reported that dysfunctional telomeres are actively transcribed to generate telomeric non-coding RNAs (tncRNAs) which are essential to recruit DDR factors at damaged telomeres, thus fueling DDR and causing cellular senescence initiation and maintenance. Sequence-specific telomeric antisense oligonucleotides (tASOs) target these tncRNAs and effectively inhibit DDR activation in cultured cells (Rossiello, Nat Commun, 2017). In particular, DDR inhibition through tASOs treatment significantly improved the progeroid pathological phenotypes of a mouse model of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS), an accelerated aging syndrome characterized by telomere dysfunction, genomic instability and premature entry into cellular senescence (Aguado, Nat Commun, 2019), thus validating tASOs as a promising therapeutic agent for HGPS and potentially other diseases caused by telomeric dysfunction.
Among the so-called Telomere Biology Disorders (TBD) (Rossiello, Nat Cell Biol, 2022) is the multisystemic syndrome Dyskeratosis Congenita (DC), characterized by a wide range of clinical symptoms including bone marrow failure (BMF) and pulmonary fibrosis. Allogeneic hematopoietic stem cells transplantation, with all the associated complications, is currently the only treatment for BMF in DC and new approaches that target and correct the broad consequences of this disease are needed.
The telomerase-deficient (Terc-/-) mouse model, characterized by telomere shortening and dysfunction, recapitulates features of DC, including reduced life span, premature aging, immune dysfunction, pulmonary fibrosis and an increased cancer incidence. Our unpublished results demonstrate that tASOs treatment restores function in vivo in mouse models of telomere dysfunction: it effectively slows progression and reverts pulmonary fibrosis in the Terc-/- model and improves survival in an aplastic anemia mouse model. We are now exploring the impact of tASOs treatments on the defective hematopoiesis of Terc-/- mice, with the final aim of ameliorating the hematopoietic and extra-hematopoietic manifestations of DC with a single therapy.
Una nuova strategia terapeutica per malattie genetiche rare causate da disfunzione telomerica
Diverse gravi malattie genetiche sono causate da mutazioni in geni che codificano proteine coinvolte nel mantenimento dei telomeri, sezioni di DNA a sequenza ripetuta che proteggono le porzioni finali dei cromosomi. Quando i telomeri diventano troppo corti o disfunzionali iniziano un processo noto come risposta al danno al DNA (DDR) come tentativo di riparazione. Il DDR ai telomeri diventa persistente in quanto il danno telomerico è irreparabile, diventando un segnale cronico di pericolo deleterio per la cellula, che contribuisce alle manifestazioni della malattia. Nel nostro laboratorio, abbiamo ideato specifici composti noti come oligonucleotidi antisenso telomerici (tASO), che inibiscono specificamente l'attivazione del DDR telomerico.
In particolare, in un modello murino di sindrome di Hutchinson-Gilford (HGPS), una patologia da invecchiamento accelerato caratterizzata da disfunzione telomerica, instabilità genomica e senescenza cellulare prematura, l'inibizione del DDR tramite trattamento con tASOs ha migliorato il fenotipo patologico di tali animali, validando i tASOs come promettenti agenti terapeutici nel trattamento dell'HGPS e potenzialmente di altre malattie causate da disfunzione telomerica.
Tra queste vi è anche la Discheratosi Congenita (DC), una malattia genetica rara caratterizzata da diversi sintomi, tra cui insufficienza midollare (diminuita produzione delle cellule del sangue) e fibrosi polmonare. L'unico trattamento è rappresentato dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche, con i rischi associati di infezioni e rigetto, senza alcun impatto sulla fibrosi polmonare. Risulta quindi necessario un trattamento che abbia un effetto su tutti i sintomi della malattia.
I nostri risultati dimostrano che i tASO curano la fibrosi polmonare in un modello murino di DC (conosciuto come Terc-/-) e aumentano la durata della vita di un altro modello murino caratterizzato da disfunzione telomerica e grave insufficienza midollare. Di conseguenza, stiamo studiando l'effetto dei tASO nel modello Terc-/-, per stabilire se possono curare anche le anormalità del sistema ematopoietico di questo modello, più simili a quelle dei pazienti DC. L'obiettivo finale è di trattare le diverse manifestazioni cliniche della DC con un'unica terapia.
• Aguado J, Sola-Carvajal A, Cancila V, Revêchon G, Ong PF, Jones-Weinert CW, Wallén Arzt E, Lattanzi G, Dreesen O, Tripodo C, Rossiello F, Eriksson M, d'Adda di Fagagna F. Inhibition of DNA damage response at telomeres improves the detrimental phenotypes of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Nat Commun. 2019 Nov 18;10(1):4990.
• Blasco MA et al. Telomere shortening and tumor formation by mouse cells lacking telomerase RNA. Cell. 1997 Oct 3;91(1):25-34.
• Rossiello F, Aguado J, Sepe S, Iannelli F, Nguyen Q, Pitchiaya S, Carninci P, d'Adda di Fagagna F. DNA damage response inhibition at dysfunctional telomeres by modulation of telomeric DNA damage response RNAs. Nat Commun. 2017 Feb 27;8:13980.
• Rossiello F, Jurk D, Passos JF, d'Adda di Fagagna F. Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases. Nat Cell Biol. 2022 Feb;24(2):135-147.