Type 2 Myotonic Dystrophy (DM2) is a genetic multi-systemic disease, primarily affecting skeletal muscle. It is caused by the expansion of the quadruplets CCTGn in the intron 1 of the CNBP/ZNF9 gene. Haploinsufficiency of the CNBP gene is believed to play a role in the pathogenesis of DM2. We recently demonstrated that CNBP deficiency in a Drosophila model causes locomotor defects, which are linked to a significant decrease of ODC translation, the first-rate limiting enzyme in polyamine production and to a strong reduction of polyamine intracellular level. Then polyamine metabolism is impaired in this animal model, and it is also altered in human DM2 muscle tissues. However, the exact mechanism linking the impairment of CNBP/ODC/polyamine axis to the observed locomotor dysfunction is currently unknown. Since the translation factor eIF5A is a critical mediator of polyamine-mediated autophagy, here we propose that the decrease of the CNBP-ODC-Polyamine axis observed in DM2 models may cause an impairment of muscle function by inhibiting eIF5A-mediated translation of key targets involved in autophagy. This is a new and completely unexplored issue for this disease. Results of our work might have a relevant translational impact that may soon lead to novel therapeutic strategies for DM2, a disease that still lacks a resolutive treatment.

Ruolo dell'asse Poliammine-EIF5A-Autofagia della patogenesi della distrofia miotonica di tipo 2 La Distrofia Miotonica 2 (DM2) è una malattia genetica che colpisce il muscolo scheletrico ed altri organi, causata da una mutazione del gene CNBP/ZNF9. Ad oggi i meccanismi molecolari alla base del DM2 non sono stati compresi e attualmente manca una terapia risolutiva. In uno studio precedente abbiamo scoperto che la riduzione del prodotto del gene CNBP/ZNF9 nel muscolo influisce sulla funzione locomotoria provocando una diminuzione delle poliammine, piccole molecole fondamentali per la sopravvivenza delle cellule muscolari. In questa proposta miriamo a chiarire se la riduzione di poliammine causi una compromissione della funzione muscolare influenzando l'autofagia, un processo che protegge le cellule muscolari quando i nutrienti sono bassi o non disponibili. I risultati di questo lavoro potrebbero aprire la porta a nuove strategie terapeutiche per una malattia che non ha ancora una cura.

Myotonic Dystrophy Type 2

Distrofia Miotonica di tipo 2