Heterotopic Ossification (HO) within soft connective tissues occurs sporadically in response to trauma, or by genetic mutation in the rare, autosomal dominant disorder, Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP; MIM 135100) [1]. FOP is caused by a recurrent heterozygous activating mutation of activin receptor A, type I/activin-like kinase 2 (ACVR1/ALK2), a bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor [2]. The canonical FOP mutation (R206H) exhibits loss of auto inhibition of BMP signalling, that results in constitutive active ACVR1 signalling and correlates with enhanced chondrogenic differentiation. Although gain-of-function ACVR1 mutations are identified as the sole genetic cause of HO in FOP, the molecular mechanism involved in the effect of the mutant ACVR1 is still under investigation. Auotophagy is an essential pathway necessary to maintain cartilage homeostasis, in particular in the hypoxic environment necessary for chondrocytes growth in vivo [3,4]. Interestingly, hypoxia or Activin A stimulation might enhance BMP signalling in FOP [3,4]. Our lab is currently collaborating with Prof Sanchez-Duffhues'lab (LUMC, Leiden) on investigating molecular mechanisms involved in FOP progression. Herein, we provide, for the first time, evidence of a dysregulation of autophagy signalling in ATCD5 cells expressing mutant FOP receptor. Notably, we discovered that autophagic signalling is impaired in ATCD5 cells exogenously expressing mutant ACVR1 Receptor (ACVR1-R206H), and that this correlates with enhancement of chondrocyte differentiation. Interestingly, we confirmed these data on cells derived from FOP patients, supporting the idea that autophagic flux is impaired in FOP cells, and that drugs that could induce autophagy could be beneficial for FOP patients. At the molecular level, we hypothesize that autophagy is necessary for degradation of receptor during differentiation in a hypoxic environment. Overall, this study could contribute to find new molecular "actors" involved in FOP progression, and so could lead to the design new molecular target therapies for FOP.

"Identificazione di nuovi bersagli molecolari per la fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP): la via autofagica è coinvolta?" La fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) è una forma ereditaria di ossificazione eterotopica (OE). La causa genetica della FOP è una mutazione eterozigote del gene ACVR1, la cui attivazione costitutiva è coinvolta in OE. Nonostante ciò, non sono ancora state investigate in modo approfondito le vie molecolari coinvolte a valle del recettore mutato. L'ambiente ipossico è fondamentale per l'ossificazione eterotopica in FOP e inoltre è responsabile del mantenimento del segnale costitutivamente attivo del recettore mutante ACVR1. In questo progetto abbiamo ipotizzato che la via di segnalazione autofagica possa essere coinvolta nel sostenere l'ossificazione eteropica e il segnale di ACVR1 mutato in FOP, in particolare come adattamento all'ambiente ipossico. Il nostro laboratorio sta attualmente collaborando con il Prof Sanchez-Duffhues (LUMC, Leiden) al fine di identificare nuove vie di segnalazione deregolate nella FOP. In particolare i nostri dati supportano l'idea che nelle cellule FOP ci sia un deregolazione della via autofagica. Inoltre, abbiamo dimostrato che la riattivazione della via autofagica in cellule che esprimono il recettore mutante, è in grado di rallentare l' ossificazione eterotopica in vitro, suggerendo che la modulazione di questa via potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per la FOP.

[1] Pignolo RJ, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva: Clinical and genetic aspects. Orphanet J Rare Dis. 2011, 6, 80.doi: 10.1186/1750-1172-6-80. [2] Ventura F, Williams E, Ikeya M, Bullock AN, Ten Dijke P, Goumans MJ, Sanchez-Duffhues G. Challenges and Opportunities for Drug Repositioning in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Biomedicines. 2021 Feb 19;9(2):213. doi: 10.3390/biomedicines9020213. [3] Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Cellular Hypoxia Promotes Heterotopic Ossification by Amplifying BMP Signaling. J Bone Miner Res. 2016 Sep;31(9):1652-65. doi: 10.1002/jbmr.2848 [4] Hino K, Zhao C, Horigome K, Nishio M, Okanishi Y, Nagata S, Komura S, Yamada Y, Toguchida J, Ohta A, Ikeya M. An mTOR Signaling Modulator Suppressed Heterotopic Ossification of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. Stem Cell Reports. 2018 Nov 13;11(5):1106-1119.

Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)

Fibrodisplasia Ossificante Progressiva (FOP)