Multiple sulfatase deficiency (MSD) is a ultrarare lysosomal storage disorder (LSD) characterized by the deficiency of all known sulfatases that in turn cause the systemic pathology with a strong involvement of central nervous system (CNS). The main clinical features of MSD include brain disorder with developmental delay, loss of acquired developmental milestones, leukodystrophy, skeletal abnormalities, organomegaly and ichthyosis. To date, there are no curative therapies for MSD disorder. The main challenge in the treatment of this severe disorder is to develop an effective therapeutic approach able to target the systemic tissues and in particular the CNS. Strong evidence on the cellular mechanisms underlying the LSD pathologies indicate the relevance of the autophagy impairment as one of the pivotal mechanisms involved in the progression of systemic pathology. Thus, the development of small molecule-based therapeutics capable to induce the autophagy and cross the blood-brain barrier could be of particular interest to treat the somatic and CNS pathology. In a previous work, we developed new MSD hypomorphic mouse models which better recapitulate the human condition and selected the mutant mice bearing Sumf1 variant p.Ser153Pro as MSD model for testing novel therapeutic approaches. By using a cell-based high content assay, we identified the selective serotonin reuptake inhibitor, Fluoxetine, an FDA approved drug commonly prescribed to manage some neurological disorders. Interestingly, in vivo Fluoxetine treatment in the MSD p.Ser153Pro mice promotes improvement of storage pathology by restoring the autophagy flux, decreasing the accumulation of GAGs in somatic and brain tissues together with rescue of the retinal function and behavioral abnormalities. Altogether, these results open new prospective for using the Fluoxetine compound to restore the lysosomal function and ameliorate the systemic pathology in MSD and in other LSD disorders with somatic and CNS involvement.

Il deficit multiplo di solfatasi (MSD) è una malattia da accumulo lisosomiale (LSD) ultra-rara caratterizzata dal deficit di tutte le solfatasi che causano una patologia sistemica con un forte coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC). Le principali caratteristiche cliniche della MSD includono disturbi cerebrali come ritardo dello sviluppo, leucodistrofia, anomalie scheletriche, organomegalia ed ittiosi. Ad oggi, non esistono terapie curative per il disturbo MSD. La sfida principale nel trattamento di questo grave disturbo è sviluppare un approccio terapeutico efficace in grado di colpire i tessuti sistemici e in particolare il SNC. Forti evidenze sui meccanismi cellulari alla base delle patologie da LSD indicano la rilevanza della compromissione dell'autofagia come uno dei meccanismi cardine coinvolti nella progressione della patologia sistemica. Pertanto, lo sviluppo di terapie a base di piccole molecole in grado di indurre l'autofagia e attraversare la barriera emato-encefalica potrebbe essere di particolare interesse per il trattamento della patologia somatica e del SNC. In un precedente lavoro, abbiamo sviluppato nuovi modelli murini ipomorfi MSD che ricapitolano meglio la condizione umana e selezionato i topi mutanti portatori della variante Sumf1 p.Ser153Pro come modello MSD per testare nuovi approcci terapeutici. Utilizzando uno screening cellulare, abbiamo identificato l'inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, Fluoxetina, un farmaco approvato dalla FDA comunemente prescritto per gestire alcuni disturbi neurologici. Noi abbiamo osservato che il trattamento con fluoxetina in vivo nei topi MSD p.Ser153Pro promuove il miglioramento della patologia da accumulo ripristinando il flusso autofagico, diminuendo l'accumulo di GAG nei tessuti somatici e cerebrali insieme al salvataggio della funzione retinica e alle anomalie comportamentali. Complessivamente, questi risultati aprono nuove prospettive per l'utilizzo del composto Fluoxetina per ripristinare la funzione lisosomiale e migliorare la patologia sistemica in MSD e in altre patologie da accumulo lisosomiale con coinvolgimento somatico e del SNC.

1. Sorrentino N, et al. (2022) New mouse models with hypomorphic SUMF1 variants mimic attenuated forms of multiple sulfatase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2022;1-13. 2. Zhang F, et al. (2012) Fluoxetine protects neurons against microglial activation-mediated neurotoxicity. Parkinsonism Relat Disord 18 Suppl 1:S213-217. 3. Capuozzo A, et al. (2022) Fluoxetine ameliorates mucopolysaccharidosis type IIIA. Mol Ther S1525-0016(22)00076-4.

Multiple Sulfatase Deficiency (MSD)

Deficit Multiplo di Solfatasi (MSD)