Background: Efficacy of enzyme replacement therapy (ERT) in mobilizing globotryaosylceramide (GB-3) from Fabry cardiomyocytes is limited. The mechanism involved is still obscure. Objective: Evaluation of Mannose-6-phosphate receptor (M6Pr) in causing ERT resistance of Fabry disease cardiomyopathy (FDCM). Methods: Assessment of M6Pr, M6Pr-mRNA and Ubiquitin has been obtained by Western blot analysis and Real Time PCR, in frozen endomyocardial biopsy samples, from 17 pts with FD and various degree of left ventricular hypertrophy, maximal wall thickening (MWT) from 11.5 and 20 mm. Diagnosis and severity of FDCM followed definition of GLA mutation, α-galactosidase A enzyme activity, cardiac magnetic resonance and left ventricular endomyocardial biopsy with quantification of myocyte hypertrophy and extent of Gb-3 accumulation. All patients have received alpha or beta-agalsidase for ≥ 3 years without reduction of LV mass nor increase of T1 mapping at CMR. Controls were surgical biopsies from 15 patients undergoing mitral valve replacement. Results: Protein analysis showed mean M6Pr in FDCM to be 5.4-fold lower than in normal heart (4289±6595 vs 23581±4074, p=0,0996) (p<0.001): specifically 9- fold lower in male, p=0.009, (p<0.001) and 3-fold lower in female p=0.5799, (p<0.001) showing, at histology, mosaic of normal and diseased cells. M6Pr-mRNA expression was normal while ubiquitin showed an increase of 4.6 fold vs controls (13284±1723 vs 2870±690, p=0.001). Conclusion: M6Pr expression is remarkably reduced in FDCM as likely result of post-translational degradation. It may explain the reduced efficacy of ERT and be a therapeutic target for enhancement of ERT activity.

Titolo: Ridotta espressione del recettore mannosio-6-fosfato nella cardiomiopatia di Anderson Fabry. Potenziale bersaglio per il miglioramento della terapia enzimatica sostitutiva L'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva nella mobilizzazione del globotriaosilceramide (Gb-3) dai cardiomiociti nella cardiomiopatia di Anderson Fabry è limitata. Il meccanismo coinvolto è ancora oscuro. Obiettivo dello studio e' valutare se la riduzione del recettore mannosio-6-fosfato( M6Pr) puo' causare resistenza alla terapia enzimatica sostitutiva nella cardiomiopatia di Anderson-Fabry . La valutazione del M6Pr, M6Pr-mRNA e dell' Ubiquitina è stata ottenuta mediante analisi Western blot e Real Time PCR, in campioni bioptici endomiocardici congelati, da 20 pazienti con malattia di Fabry e vari gradi di ipertrofia ventricolare sinistra con ispessimento parietale massimo da 11,5 e 20 mm. La diagnosi e la gravità della cardiomiopatia della malattia di Fabry e' stata eseguita con la determinazione della mutazione del gene α-galattosidasi A e il dosaggio dell'attività enzimatica , la risonanza magnetica cardiaca e la biopsia dell'endomiocardica ventricolare sinistra con quantificazione dell'ipertrofia dei cardiomiociti e dell'entità dell'accumulo di Gb-3. Tutti i pazienti hanno ricevuto alfa o beta-agalsidasi per un periodo superiore a 3 anni senza riduzione della massa ventricolare sinistra né aumento del T1 mapping alla risonanza magnetica cardiaca. Come controlli sono state utilizzate biopsie chirurgiche di 20 pazienti sottoposti a sostituzione della valvola mitrale. L'analisi delle proteine ha dimostrato che l'espressione del M6Pr nella cardiomiopatia di Fabry è 5,4 volte inferiore rispetto al cuore normale (4289±6595 vs 23581±4074, p=0,0996) (p<0,001): in particolare 9 volte inferiore nei maschi, p=0,009, (p<0,001) e 3 volte inferiore nella femmina p=0,5799, (p<0,001) mostrando, all'istologia, un mosaico di cellule normali e malate. L'espressione del M6Pr-mRNA era normale mentre l'ubiquitina mostrava un aumento di 4,6 volte rispetto ai controlli (13284±1723 vs 2870±690, p=0,001). Conclusione: L'espressione del M6Pr è notevolmente ridotta nella cardiomiopatia di Fabry come probabile risultato del degradazione post-traduzionale. Questo potrebbe spiegare la ridotta efficacia della terapia enzimatica sostitutiva ed essere un bersaglio terapeutico per il potenziamento dell'attività stessa.

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Fabry Disease Cardiomiopathy

Malattia di Anderson Fabry