The PARK2 gene, encoding the PARKIN protein, is causative of autosomal recessive juvenile parkinsonism (ARJP), a neurodegenerative disorder that results in early, severe loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNc)[1]. Since no therapy is available to prevent or slow the progression of the disease, the development of ARJP mechanistic animal models is essential to clarify molecular underpinnings of neurodegeneration, with the ultimate goal of developing neuroprotective strategies. With reference to this, several PARKIN models were generated in the past, but none of them was found to efficiently recapitulate both the genetics and the pathology of the disease. Aiming at filling in this gap, we created a new, innovative knock-in mouse model by inserting via CRISPR/Cas9 genome editing PARKIN R275W missense mutation, which is associated with the highest allelic frequency in PARK2 patients [2]. Characterization of this model showed age-dependent dopaminergic (DA) neurons degeneration in the SNc, progressive motor impairment, and accumulation of S129-phospho alpha-synuclein, showcasing an intriguing single-spot nuclear localization in SNc DA neurons. Furthermore, we found features of necroptosis, a recently described form of cell death [3] depending on receptor-interacting serine-threonine kinase 3 (RIPK3) and mixed lineage kinase domain-like (MLKL). In conclusion, ParkinR275W model displays key features ARJP, providing an appropriate model for the study of the causative mechanism in the disease process and, building on this, for the development of neuroprotective therapies targeting the necroptosis pathway [4].

Mutazioni nel gene PARK2 causano il parkinsonismo giovanile a trasmissione autosomica recessiva (ARJP), una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla morte dei neuroni dopaminergici situati nella regione del cervello denominata substantia nigra pars compacta (SNc). Questa regione ha un ruolo importante nel controllo dei movimenti volontari. Poiché ad oggi nessuna terapia è disponibile per rallentare il processo neurodegenerativo in questi pazienti, lo sviluppo di modelli animali in grado di riepilogare il meccanismo molecolare della patologia è essenziale per chiarire le basi molecolari della neurodegenerazione, con l'obiettivo finale di sviluppare strategie neuroprotettive. Nostri dati preliminari, ottenuti in un modello murino portatore della mutazione missenso PARKIN R275W, evidenziano una progressiva compromissione motoria, un accumulo nucleare di fosfo-alfa-sinucleina S129 nei neuroni dopaminergici della SNc e indizi di attivazione del pathway di necroptosi. In conclusione, il modello ParkinR275W ricapitola le caratteristiche chiave del parkinsonismo giovanile, fornendo un modello appropriato per lo studio del meccanismo causativo del processo patologico e per lo sviluppo di potenziali terapie neuroprotettive aventi come target il pathway di necroptosi.

[1] 5. Deng H, Wang P, Jankovic J. The genetics of Parkinson disease. Ageing Res Rev. (2018);42: 72-85. [2] Klein, C.; Schlossmacher, M.G. The genetics of Parkinson disease: Implications for neurological care. Nat. Clin. Pract. Neurol.(2006), 2, 136-146. [3] S. Grootjans, T. Vanden Berghe, P. Vandenabeele, Initiation and execution mechanisms of necroptosis: an overview, Cell Death Differ. (2017). doi:10.1038/cdd.2017.65. [4] A. Iannielli, S. Bido, L. Folladori, A. Segnali, C. Cancellieri, A. Maresca, L. Massimino, A. Rubio, G. Morabito, L. Caporali, F. Tagliavini, O. Musumeci, G. Gregato, E. Bezard, V. Carelli, V. Tiranti, V. Broccoli, Pharmacological Inhibition of Necroptosis Protects from Dopaminergic Neuronal Cell Death in Parkinson's Disease Models, Cell Rep. (2018). doi:10.1016/j.celrep.2018.01.089.

Autosomal Recessive Juvenile Parkinsonism (ARJP)

Malattia di Parkinson a esordio giovanile (con modalità di trasmissione AR)