Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2 (TREM2) is an innate immune receptor expressed by microglia in the brain. TREM2 is central in shaping microglia profile, through the control of cell survival, phagocytosis, cytokine production and metabolism. Our group has demonstrated that, during the early stages of brain development, TREM2 is essential for microglia-mediated supernumerary synapse elimination, a key process for functional brain maturation. Consistently, mice lacking TREM2 receptor show impaired synapse elimination by microglia at postnatal day (P) 20. We have also found that phosphatidylserine exposure at synaptic sites represents a neuronal 'eat-me' signal involved in the microglial-mediated, TREM2-dependent synaptic pruning. In line with the receptor role in synapse elimination, P20 Trem2 KO mice displayed significantly higher synapse density and increased miniature excitatory postsynaptic currents (mEPSC) frequency, which were specifically detectable in the CA1, but not CA3, region of the hippocampus. Surprisingly, young adult Trem2 KO mice analyzed at P90 exhibited a lower number of synaptic puncta in the hippocampal CA1 region, again with no changes in the CA3 area, thus indicating that the excessive synapses in Trem2 KO CA1 region during development is followed by synapse impoverishment in young adults. The defective synapse density in P90 Trem2 KO mice did not arise from excessive neuronal death, it was not the consequence of defective transcription of genes for synaptic vesicle proteins neither resulted from excessive microglia-mediated synapse elimination. Interestingly, we found a significantly higher number of immature, filopodia-like spines, in the CA1 region of P90 Trem2 KO mice. These data suggest that a compromised elimination of excessive synapses at the correct developmental time prevents their normal strengthening during circuit maturation. Understanding the molecular processes at the basis of this phenomenon might shed light into pathological conditions characterized by the lack of Trem2, such as Nasu-Hakola Disease, a genetic disorder characterized by progressive presenile dementia.
TREM2 è un recettore immunitario espresso dalla microglia nel cervello. la presenza di TREM2 nella microglia è fondamentale nel controllo della sopravvivenza cellulare, la fagocitosi, la produzione di fattori infiammatori e il metabolismo. Il nostro gruppo ha dimostrato che, durante le prime fasi dello sviluppo cerebrale, TREM2 è essenziale per l'eliminazione delle sinapsi soprannumerarie, un processo chiave per la corretta maturazione del cervello. Infatti, i topi privi del recettore TREM2 analizzati al giorno postnatale (P)20, mostrano una maggior quantità di sinapsi specificamente nella regione CA1, ma non nella regione CA3, dell'ippocampo. Sorprendentemente, a tempi di sviluppo più avanzati (P90, giovani adulti) i topi privi di Trem2 mostrano un numero di sinapsi significativamente inferiore nella regione CA1 dell'ippocampo, ancora una volta senza cambiamenti nell'area CA3. La riduzione della densità sinaptica nei topi P90 privi di Trem2 non deriva da morte neuronale, non è la conseguenza di una ridotta produzione delle proteine della sinapsi né il risultato di un'eccessiva eliminazione della sinapsi mediata dalla microglia. Tuttavia, i topi P90 privi di Trem2 mostrano, nella regione CA1, sinapsi immature, simili a filopodi. Questi dati suggeriscono che una scorretta eliminazione delle sinapsi in eccesso durante lo sviluppo, ne impedisce il normale rafforzamento durante la maturazione del cervello. La comprensione dei processi molecolari alla base di questo fenomeno potrebbe far luce su condizioni patologiche caratterizzate dalla mancanza di Trem2, come la malattia di Nasu-Hakola, una malattia genetica caratterizzata da demenza presenile progressiva.