The Angelman Syndrome (AS) is a neurodevelopmental disorder characterized by severe intellectual disability, motor delay, speech impairment, hyperactivity and seizures. This pathological condition is caused by the loss of maternally expressed (and paternally imprinted) UBE3A gene, which encodes an E3 ubiquitin ligase. Indeed, as the UBE3A dosage results critical in proper brain function, alterations in these levels lead to pathological phenotypes. Although considerable efforts have been put to dissect the molecular underpinnings of UBE3A function in neurons, the pathogenic mechanisms of these neurodevelopmental disorders are still poorly understood, and, for this reason effective treatments are not available yet.
Being an E3 ubiquitin ligase, defective ubiquitination is thought to be a primary mechanism underlying synaptic dysfunction in AS. Increasing evidence indicates that a tight functional interplay between ubiquitination and sumoylation, a ubiquitin-related PTM, consisting in the covalent conjugation of the 100aa-long Small Ubiquitin-like MOdifier (SUMO) proteins to target proteins. In the brain, the SUMO machinery finely modulates synaptic and extrasynaptic pathways that are fundamental to neuronal circuit formation and function.
In this project, we evaluate the impact of UBE3A loss on synaptic development, and test the hypothesis that alterations of the functional cross-talk between ubiquitination and sumoylation might contribute to AS pathogenesis Using different animal models of AS, we provide preliminary morphological and structural data suggesting that UBE3A controls distinct of the development of excitatory and inhibitory synapses. In particular, our data suggest a possible isoform-specific regulation of synaptic development by UBE3A. To explore the possibility that an unbalanced sumoylation is at the basis of AS we are currently evaluating sumoylation and sumoylomes of the nuclear and cytosolic fractions obtained from cortices of AS and wild type mice throughout neurodevelopment.
Together, our preliminary results suggest that the UBE3A gene is critical to synaptogenesis in cortical pyramidal neurons in vivo, ultimately regulating the ratio between excitation and inhibition through cell-autonomous and isoform-specific mechanisms.
Studio delle alterazioni della sumoilazione dipendenti da difetti genetici del gene UBE3A nella patogenesi della sindrome di Angelman e nell'autismo.
Le malattie psichiatriche e del neurosviluppo colpiscono milioni di persone nel mondo e hanno un drammatico impatto socio-economico sulla società. Nonostante grandi progressi siano stati recentemente compiuti nell'identificazione dei difetti genetici che contribuiscono all'eziologia di queste patologie, i relativi meccanismi patogenetici non sono ancora stati compresi. Di conseguenza, non sono attualmente disponibili terapie farmacologiche efficaci. Nel presente programma di ricerca studieremo due disordini del neurosviluppo dovuti a difetti genetici del gene UBE3A. Delezioni di UBE3A causano la sindrome di Angelman (AS), caratterizzata da ritardo nello sviluppo, deficit motori, disabilità intellettuale, difficoltà nella comunicazione verbale ed iperattività, mentre duplicazioni o triplicazioni di UBE3A rappresentano il difetto citogenetico più comune associato all'autismo. Attraverso l'integrazione di sofisticati approcci sperimentali, che vanno dalla genetica molecolare alla proteomica e tecniche di microscopia ottica avanzata, ci proponiamo di studiare i meccanismi molecolari alla base dell'insorgenza della sindrome di Angelman e dell'autismo. L'utilizzo di neuroni umani ottenuti da pazienti affetti da sindrome di Angelman attraverso la riprogrammazione ed il differenziamento di cellule staminali pluripotenti consentirà di validare ulteriormente le nostre osservazioni sperimentali in un contesto umano e clinico. Dai risultati ottenuti ci attendiamo che questo progetto possa contribuire a rivelare nuovi meccanismi patogenetici alla base della sindrome di Angelman e autismo e offrire nuove prospettive terapeutiche per queste terribili malattie.