Friedreich (FRDA) and spinocerebellar ataxias (SCAs) are slowly progressing and highly debilitating diseases. The fractal dimension (FD) is a promising quantitative index of structural brain complexity derived from magnetic resonance imaging (MRI) data, with the potential to provide further insights into the changes underlying abnormal brain development and aging in these diseases. We collected brain MRI, genetic and clinical data of 845 patients with inherited cerebellar disorders and 1125 healthy controls (HC) from 16 clinical centers through the ENIGMA-Ataxia international consortium. We developed a computational pipeline and strict quality control for T1-weighted MRI image processing. Cerebral and cerebellar gray matter (GM) and white matter (WM) segmentation, volume, cortical thickness, and FD measures were extracted. After feature harmonization using Combat algorithm, we adopted an explainable artificial intelligence based on XGBoost and SHAP explanations to evaluate the FD as a novel imaging biomarker in identifying, at a single-patient level, FRDA or SCAs patients vs. HC. Specifically, we conducted a study in FRDA (302 patients vs. 598 age- and sex-matched HC), SCA1 (110 patients vs. 608 HC), SCA2 (84 patients vs. 294 HC), SCA3 (200 patients vs. 527 HC), SCA6 (42 patients vs. 74 HC), and SCA7 (10 patients vs. 24 HC). In all diseases, the area under the receiver operating curve (ROC) in classifying disease vs. HC group was excellent (range 0.79-0.96). More importantly, the FD of the cerebellar WM or GM was the top-ranking classifying feature, or the second one, for all diseases. Moreover, several FD abnormalities significantly correlated with genetic and clinical features (multiple comparisons adjusted p-value < 0.05). Our study results indicate that FD may represent a consistent feature in characterizing inherited ataxias that can complement standard imaging and provides leading innovation and cutting-edge computational approaches to better understand disease pathophysiology.

L'atassia di Friedreich (FRDA) e le atassie spinocerebellari (SCA) sono malattie rare lentamente progressive e altamente debilitanti. È fondamentale comprendere e prevedere la variabilità tra individui e identificare degli indicatori per il monitoraggio del trattamento da utilizzare negli studi futuri di terapia genica e farmacologica. L'identificazione di indicatori di progressione della malattia, derivati da immagini di risonanza magnetica (RM), potrebbe facilitare la conduzione di futuri studi clinici nell'uomo. La dimensione frattale (FD, fractal dimension) è un promettente indicatore quantitativo di complessità strutturale dell'encefalo e ha il potenziale di fornire importanti informazioni sulle alterazioni alla base dello sviluppo e dell'invecchiamento dell'encefalo in queste malattie. In questo progetto abbiamo raccolto dati di RM cerebrale, genetici e clinici di 845 pazienti con disordini cerebellari ereditari e 1125 controlli sani (HC) da 16 centri clinici attraverso il consorzio internazionale ENIGMA-Ataxia. Abbiamo sviluppato una pipeline computazionale e un rigoroso controllo di qualità per l'elaborazione delle immagini di RM pesate in T1. Sono stati estratti la segmentazione della materia grigia (GM, gray matter) e della materia bianca (WM, white matter) cerebrale e cerebellare, il volume, lo spessore corticale e le misure di FD. Dopo l'armonizzazione delle caratteristiche mediante l'algoritmo Combat, abbiamo implementato un framework di intelligenza artificiale (XAI, eXplainable Artificial Intelligence) per valutare la FD come nuovo biomarcatore di imaging nell'identificazione, a livello di singolo paziente, dei pazienti FRDA o SCA rispetto agli HC. In particolare, abbiamo condotto uno studio su FRDA (302 pazienti vs. 598 HC appaiati per età e sesso), SCA1 (110 pazienti vs. 608 HC), SCA2 (84 pazienti vs. 294 HC), SCA3 (200 pazienti vs. 527 HC) e SCA6 (42 pazienti vs. 74 HC), and SCA7 (10 pazienti vs. 24 HC). In tutte le patologie, l'area sotto la curva ROC nella classificazione della malattia rispetto al gruppo HC è stata eccellente (range 0.79-0.96). In aggiunta, la FD della WM o della GM cerebellare è risultata l'indice più importante - o il secondo più importante - per la classificazione in tutte le malattie. Inoltre, diverse anomalie della FD sono risultate significativamente correlate con le caratteristiche genetiche e cliniche (p<0,05 aggiustato per confronti multipli). I risultati del nostro studio indicano che la FD può rappresentare un indice coerente nella caratterizzazione delle atassie ereditarie, in grado di integrare l'imaging standard e di fornire innovazione e approcci computazionali all'avanguardia per comprendere la fisiopatologia della malattia.

- Marzi, C. et al. "Toward a more reliable characterization of fractal properties of the cerebral cortex of healthy subjects during the lifespan." Scientific reports 2020, 10(1):16957 - Pantoni, L. et al. "Fractal dimension of cerebral white matter: A consistent feature for prediction of the cognitive performance in patients with small vessel disease and mild cognitive impairment." NeuroImage. Clinical 2019, 24:101990. - Marzi, C. et al. "Structural Complexity of the Cerebellum and Cerebral Cortex is Reduced in Spinocerebellar Ataxia Type 2." Journal of neuroimaging : official journal of the American Society of Neuroimaging 2018, 28 (6):688-693. - Marzi, C. et al. "Fractal Analysis of MRI Data at 7 T: How Much Complex Is the Cerebral Cortex?," IEEE Access (2021), 9:69226-69234 - Scheda, R. et al. "Explanations of Machine Learning Models in Repeated Nested Cross-Validation: An Application in Age Prediction Using Brain Complexity Features." Applied Sciences 2022, 12(13):6681. 

Friedreich and spinocerebellar ataxias

Atassie di Friedreich e spinocerebellari