CDKL5 deficiency disorder (CDD) is a neurodevelopmental disorder caused by mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like 5 CDKL5 gene. It leads to severe early-onset epileptic encephalopathy, intellectual disability, visual impairment, gross motor impairment, hypotonia, sleep disturbances, and hand stereotype. While some symptoms are similar to Rett Syndrome (RTT), CDD is distinguished by the lack of a regression period and early onset seizures. Currently, no treatments are available for CDD. CDD kids often display gastrointestinal symptoms and subclinical immune dysregulation as comorbidity. Those disturbances are sometimes linked to the intestinal microbiota. Notably, studies in rodents have shown the connection between gut microorganisms and brain function and behavior, especially in the context of neurological disorders, such as autism. Since the link between gut microbiota and neurological deficits has never been considered in CDD, we performed a comprehensive exploration of the gut microbiota composition in CDKL5 patients and mouse models. Our data demonstrated changes in diversity and composition of the gut microbes in CDD patients with respect to their healthy siblings. It is worth noting that alterations in richness and composition of the gut bacteria were observed also in mouse models confirming the validity and the importance of preclinical studies in CDD. Finally, antibiotic treatment in CDD mice ameliorated part of the behavioral impairments. Our data reinforce the hypothesis of gut dysbiosis as a player in gastrointestinal abnormalities and potentially in neurological symptoms in CDD, opening the possibility to identify novel noninvasive biomarkers, and to target the gut microbiota through diet, probiotics or antibiotics to ameliorate the quality of life for our patients and their families.

Studio del microbiota intestinale nei pazienti con disturbo da deficit di CDKL5 per rivelare nuovi biomarcatori e strategie terapeutiche La sindrome da deficit di CDKL5 (CDD) è una rara malattia neurologica di tipo genetico causata da mutazioni nel gene CDKL5. La patologia si manifesta nelle prime settimane di vita con crisi epilettiche farmacoresistenti. Inoltre, i pazienti mostrano grave disabilità motoria e intellettiva. A oggi, non esiste cura. Spesso i pazienti hanno problemi di tipo gastro-intestinale. Tali disturbi sono talvolta legati al microbiota intestinale, la popolazione di microbi che vive nel nostro intestino. Studi recenti hanno evidenziato l'esistenza di vie di comunicazione tra il microbiota intestinale e il nostro cervello, suggerendo che i segnali provenienti dai microrganismi intestinali possano essere coinvolti nelle funzioni del sistema nervoso e nel comportamento. Inoltre, il microbiota sembra svolgere un ruolo importante in varie malattie neurologiche, tra cui l'autismo. Poiché il legame tra microbiota intestinale e CDD non è mai stato esplorato, abbiamo studiato la composizione del microbiota nei pazienti e nei modelli murini. I nostri dati dimostrano cambiamenti nella composizione dei microbi intestinali nei pazienti CDD rispetto alle loro sorelle e fratelli sani. Poiché nel modello animale abbiamo osservato alterazioni simili, il topo è stato trattato con antibiotici e sottoposto a diversi tipi di test. I nostri dati suggeriscono che il microbiota possa potenzialmente giocare un ruolo nelle anomalie gastrointestinali e nei sintomi neurologici della CDD. Questi risultati potrebbero aiutare a identificare biomarcatori non invasivi, e scoprire nuove strategie terapeutiche atte a manipolare il microbiota intestinale per migliorare alcuni sintomi della CDD.

CDKL5 deficiency disorder

La sindrome da deficit di CDKL5