Upon infection, positive-sense single-stranded RNA (+RNA) viruses remodel the host endomembrane system to create an environment conducive to viral replication. The most striking among the alterations induced by the infection of +RNA viruses is the formation of the viral replication organelle (RO), a specialized membrane-delimited organelle where the viral genome replication takes place. For SARS-CoV-2 the etiological agent of the COVID-19 disease, the viral ROs are composed of double membrane vesicles that originate from and are in contact with the endoplasmic reticulum. Additionally, SARS-CoV-2 infection induces a strong reshaping of all cellular organelles, such as the fragmentation of the Golgi apparatus and the relocalization of the peroxisomes and of the cytoskeleton. The remodeling of the cellular landscape might contribute to the cytopathogenic effect observed during SARS-CoV-2 infection. To date, the host and viral factors and the molecular mechanisms that bring to the formation of the viral ROs and are responsible for the cellular alterations induced by SARS-CoV-2 are still unknown. By integrating cutting edge imaging approaches, such as cryo-EM, with genetic perturbation screens we will identify host-dependency factors co-opted by the virus and shed light on the molecular and structural determinants required for SARS-CoV-2 replication. We will provide insights into ROs biogenesis and their role in coordinating the different steps
of SARS-CoV-2 replication and identify key macromolecular complexes and cellular processes that contribute to SARS-CoV-2 cytopathogenicity. Such complexes and process might be used to develop novel antiviral strategies that will allow to control viral replication and to curb SARS-CoV-2 spread.
L'infezione da SARS-CoV-2 induce un rimodellamento della cellula ospite, alterandone le strutture cellulari e modificandone i pathway biosintetici. Tra queste alterazioni, la più prominente è la formazione di strutture specializzate chiamate "organelli replicativi virali" all'interno delle quali avviene la replicazione del genoma. Tali strutture vengono create non solo a partire da proteine virali, ma anche tramite il contributo di fattori cellulari che vengono "hackerati" durante l'infezione e reindirizzati in modo da contribuire alla replicazione del virus. Ad oggi non si conoscono quali fattori cellulari supportino la replicazione virale e la formazione degli organelli replicativi. Inoltre, l'alterazione degli organelli cellulari è un fattore che contribuisce all'effetto citopatogenico, ovvero alla "morte cellulare", indotta dall'infezione di SARS-CoV-2. Chiarire quali siano i fattori cellulari coinvolti nella biogenesi degli organelli replicativi virali, e quali sono i meccanismi molecolari alla base della citopatogenicità virale, ci darà la possibilità di identificare nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci antivirali in grado di fermare non solo l'infezione da SARS-CoV-2 ma anche le infezioni future prodotte da virus con caratteristiche replicativi simili.
Klein, S. et al. SARS-CoV-2 structure and replication characterized by in situ cryo-electron tomography. Nat Commun 11, 5885, doi:10.1038/s41467-020-19619-7 (2020).
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Cortese, M. et al. Integrative Imaging Reveals SARS-CoV-2-Induced Reshaping of Subcellular Morphologies. Cell Host Microbe 28, 853-866 e855, doi:10.1016/j.chom.2020.11.003 (2020).
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