Barth Syndrome (BTHS) is a rare X-linked disease associated with early-onset cardiomyopathy, skeletal myopathy, neutropenia, and growth retardation. It is caused by loss-of-function mutations of the TAFAZZIN gene, which is responsible for remodeling the mitochondrial phospholipid cardiolipin (CL). Deregulation of CL maturation result in a dramatically increased monolysocardiolipin (MLCL)/CL ratio in BTHS mitochondria associated with abnormal membrane ultrastructure and mitochondrial respiratory chain dysfunction. The development of an effective and specific therapy for BTHS patients remains challenging, particularly because of the limited number of diagnosed patients, extraordinary phenotype variability, and unpredictable clinical course. One of the most promising therapeutic approaches includes the CL-targeted tetrapeptide elamipretide (or SS-31), which is hypothesized to improve mitochondrial inner membrane stability and bioenergetic functions.
In this project, we used TAFAZZIN knockdown (TazKD) mice to investigate whether in vivo administration of elamipretide could affect mitochondrial phospholipid profiles and dysfunction. The CL fingerprinting of TazKD cardiac mitochondria obtained by MALDI-TOF/MS revealed the typical increased MLCL/CL ratio associated with BTHS. TazKD mitochondria showed lower respiratory rates in states 3 and 4 together with a decreased in maximal respiratory rates. Treatment of TazKD mice with elamipretide improved mitochondrial respiratory capacity and promoted supercomplex organization, without affecting the phospholipid ratio. We hypothesize that the peptide exerts its effect by influencing the function of the respiratory chain rather than affecting CL directly. In conclusion, our results indicate that elamipretide have beneficial effects on improving cardiac mitochondrial dysfunction in a BTHS animal model, suggesting the peptide as future well-suited therapeutic candidate for patients with BTHS.
IL TRATTAMENTO CON ELAMIPRETIDE MIGLIORA LA FUNZIONALITA' MITOCONDRIALE IN UN MODELLO ANIMALE DI SINDROME DI BARTH
La sindrome di Barth (BTHS) è una malattia genetica rara associata a cardiomiopatia ad esordio precoce, miopatia scheletrica, neutropenia e ritardo della crescita. È causata da mutazioni del gene TAFAZZINA, che è responsabile della maturazione della cardiolipina (CL), un fosfolipide della membrana mitocondriale con un ruolo chiave per il corretto apporto energetico alle nostre cellule. Il malfunzionamento della proteina tafazzina provoca un rapporto monolisocardiolipina (MLCL)/CL notevolmente aumentato nelle membrane mitocondriali dei pazienti BTHS, che è associato a deficit della produzione energetica da parte della catena respiratoria mitocondriale.
Lo sviluppo di una terapia efficace e specifica per i pazienti con BTHS rimane ancora una sfida, in particolare a causa del numero limitato di pazienti diagnosticati, della straordinaria variabilità del fenotipo e dell'imprevedibile decorso clinico. Uno degli approcci terapeutici più promettenti include il tetrapeptide elamipretide, che si ipotizza possa migliorare le funzioni bioenergetiche mitocondriali proprio stabilizzando la CL.
In questo progetto, abbiamo utilizzato un modello animale di BTHS, ossia topi TAFAZZIN knockdown (TazKD) per studiare l'effetto della somministrazione in vivo dell'elamipretide sui mitocondri cardiaci. Il trattamento con elamipretide dei topi TazKD ha migliorato significativamente sia la capacità respiratoria che l'organizzazione dei supercomplessi mitocondriali.
In conclusione, i nostri risultati hanno rivelato che l'elamipretide ha avuto effetti benefici sul miglioramento della disfunzione mitocondriale cardiaca in un modello animale BTHS, suggerendo tale peptide come futuro candidato terapeutico adatto per i pazienti con BTHS.