Macrophages orchestrate tissue immune homeostasis by providing trophic and differentiation cues as well as by initiating inflammatory responses to damage or infection. Aberrant macrophage activation often causes organ damage, fibrosis or autoimmunity, and excessive exposure to inflammatory insults impairs stem cell functions. In the context of hematopoietic stem cell (HSC) gene therapy, alleviation of unwanted innate immune responses is critical to preserve the engraftment and regenerative capacities of gene-modified HSCs upon transplantation. We recently identified a transcriptional circuit enabling context-dependent control of inflammatory gene expression in macrophages, which represents a potential target for immune modulation in regenerative medicine. Prostaglandin E2 (PGE2), a lipid with key roles in HSC development and maintenance, limited macrophage activation by targeting inflammatory gene enhancers marked by the transcription factor MEF2A. In this project, we will combine advanced bulk and single-cell genomics with proteomics, computational analyses, as well as functional experiments in human cells and in mouse models, to define the cellular, molecular, and functional determinants of the PGE2-MEF2A axis during bone marrow homeostasis, damage, and repair. Successful completion of the proposed research will uncover regulatory principles and mechanisms of tissue immune homeostasis. Identification of targets and regulators of the PGE2-MEF2A axis will enable its therapeutic exploitation for HSC gene therapy and regenerative medicine applications.

I macrofagi orchestrano l'omeostasi immunitaria dei tessuti fornendo segnali trofici e di differenziazione, nonché avviando risposte infiammatorie a danni o infezioni. L'attivazione aberrante dei macrofagi spesso causa danni agli organi, fibrosi o autoimmunità e l'eccessiva esposizione a insulti infiammatori compromette le funzioni delle cellule staminali. Nel contesto della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche (HSC), l'attenuazione delle risposte immunitarie innate indesiderate è fondamentale per preservare l'attecchimento e le capacità rigenerative delle HSC modificate dal gene al momento del trapianto. Abbiamo recentemente identificato un circuito trascrizionale che consente il controllo dipendente dal contesto dell'espressione genica infiammatoria nei macrofagi, che rappresenta un potenziale bersaglio per la modulazione immunitaria nella medicina rigenerativa. La prostaglandina E2 (PGE2), un lipide con ruoli chiave nello sviluppo e nel mantenimento delle HSC, limita l'attivazione dei macrofagi modulando le azioni del fattore di trascrizione MEF2A. In questo progetto, combineremo la genomica avanzata di massa e singola cellula con la proteomica, analisi computazionali, nonché esperimenti funzionali in cellule umane e in modelli murini, per definire i determinanti cellulari, molecolari e funzionali dell'asse PGE2-MEF2A durante omeostasi, danno e riparazione del midollo osseo. Il completamento con successo della ricerca proposta svelerà i principi regolatori ei meccanismi dell'omeostasi immunitaria dei tessuti. L'identificazione di bersagli e regolatori dell'asse PGE2-MEF2A consentirà il suo sfruttamento terapeutico per la terapia genica HSC e le applicazioni di medicina rigenerativa.

Cellular and transcriptional dynamics of human neutrophils at steady state and upon stress. Montaldo E, Lusito E, Bianchessi V, Caronni N, [...], and Ostuni R. Nat Immunol. 2022 Oct;23(10):1470-1483. Drugging inflammation: Easier NSAID than done. Caronni N and Ostuni R. Immunity. 2022 Jun 14;55(6):973-975. A PGE2-MEF2A axis enables context-dependent control of inflammatory gene expression. Cilenti F, Barbiera G, [...], and Ostuni R. Immunity. 2021 Aug 10;54(8):1665-1682.e14.

Genetic hematologic diseases

Malattie genetiche ematologiche