Background and rationale
To date, no quantitative biomarker for disease monitoring is available in autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS). Specifically, although affected patients present with progressive spasticity related to corticospinal tract (CST) damage, only few studies have investigated the integrity of this structure, and none has explored the relation between CST damage and clinical severity.
Methods
We will analyze data collected within the scope of the PROSPAX project, a multi-center European prospective natural history study that includes clinical, molecular and imaging data of 57 ARSACS patients, along with 35 age and gender matched healthy controls (HC). In all subjects, metrics of axonal damage and fiber demyelination will be extracted from diffusion MRI (dMRI), and evaluated using a profilometry approach, a joint analysis of multiple metrics calculated along tracts reconstructed from individual subject tractography, allowing us to explore the presence of a gradient of pathology along the tract. dMRI metrics will be correlated with the neurofilament light chain (NfL), a serum biomarker of axonal damage, as well as clinical scores.
Anticipated outputs
As CST damage in ARSACS has been mainly described at the level of the pons, we expect to find a well defined gradient of damage ascending from the pons to the cortex. This gradient of damage will be characterized by a predominant alteration in dMRI metrics reflecting axonal damage rather than fiber demyelination. Such damage will be correlated with NfL levels and with the degree of spasticity, with stronger correlations between those portions of the CST neighboring the pons (more damaged) rather than those more proximal to the cortex (less damaged). Our results will provide the first quantitative MRI biomarker for monitoring disease progression and severity in ARSACS, and, potentially, for measuring treatment response in future clinical trials.
Valutazione del danno microstrutturale del fascio corticospinale e correlazione con marcatori clinici e molecolari: uno studio di profilometria RM per identificare potenziali biomarcatori di malattia in pazienti ARSACS.
I pazienti affetti da atassia spastica autosomica recessiva di Charlevoix-Saguenay (ARSACS) presentano progressive difficoltà nel camminare in parte dovute alla presenza di rigidità muscolare (spasticità). Questo sintomo è dovuto al coinvolgimento di un fascio di fibre nervose che controlla il movimento volontario (il tratto corticospinale-TCS), ma, ad oggi, non sappiamo quale porzione delle fibre che lo costituiscono siano danneggiate né se sia associato alla disabilità dei pazienti. In questo studio investigheremo l'integrità microstrutturale delle fibre che compongono il TCS con un approccio innovativo di analisi dei dati di Risonanza Magnetica (RM), chiamato profilometria, in un numeroso gruppo di pazienti affetti da ARSACS. Per raggiungere questo scopo useremo i dati messi a disposizione dal progetto PROSPAX, un progetto multicentrico europeo che ha l'obiettivo di studiare la progressione nel tempo delle atassie spastiche integrando dati clinici, molecolari e di RM. Le informazioni sul danno microstrutturale estratte dai dati di RM verranno correlate con una proteina indicatrice di danno delle fibre nervose misurabile nel sangue e con lo stato clinico dei pazienti. La nostra ipotesi è che nei pazienti ARSACS sia presente un pattern caratteristico di danno del TCS, correlato ad elevati livelli di danno delle fibre nervose ed alla disabilità. Il nostro studio porterà all'identificazione di un biomarcatore di malattia derivabile dalla RM in modo non invasivo, che consenta di quantificare il danno cerebrale in modo altamente attendibile e riproducibile e che possa essere usato per monitorare l'andamento di malattia e, in futuro, la risposta a interventi terapeutici.
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