Visceral myopathies (VSCM) are a group of rare genetic diseases impairing both oral nutrition and development in affected individuals. Forms of VSCM characterized by lack of visceral muscle contraction often result in chronic pseudo-obstruction (CIPO), a life-threatening condition requiring immediate medical attention. To date, resolutive therapies are lacking and patients often require total parenteral nutrition or even intestinal transplantation. Our project aims at providing a highly innovative platform to study one of the most common and intractable forms of pediatric CIPO due to a R257C mutation in the actin gamma2 gene (ACTG2). Thus, we have established an in vivo model using the fruit fly Drosophila melanogaster that mimics CIPO and will inform us on its pathogenesis. We propose to use the model to explore fly gut structure, contractility and ability to allow food transit. We will also study the little explored cellular aspects of myopathy focusing on actin function and autophagy. Finally, we will identify candidate genetic determinants of the disease and select potential existing drugs that might ameliorate defects in contractility. Validation of initial hits will be performed by collaborators that will assess activity on edited human smooth muscle cells. By exploiting a platform that mimics the milieu of physiological and pathological intestinal muscle tissue, our project represents an original approach, which we hope will make inroads toward knowledge-based novel treatments for a neglected syndrome.
Le miopatie viscerali sono un gruppo di malattie congenite rare che compromettono la capacità di digestione. Le forme caratterizzate dalla mancanza di contrazione dei muscoli viscerali spesso danno luogo alla pseudo-ostruzione intestinale cronica (CIPO), una malattia che mette a rischio la vita del paziente e che richiede immediata attenzione medica. Ad oggi non esistono terapie risolutive e i pazienti necessitano di nutrizione attraverso il circolo sanguigno o addirittura un trapianto di intestino. Il nostro progetto fornirà una metodo innovativo di studio di una delle forme più incurabili di CIPO, quella causata dalla mutazione R257C nel gene ACTG2. Abbiamo generato un modello animale usando il moscerino della frutta Drosophila melanogaster che riproduce CIPO e ci aiuterà a capire lo sviluppo della malattia. Nel progetto proponiamo di usare il modello animale per esplorare la struttura del tubo digerente, la sua abilità di contrarsi e di permettere il passaggio del cibo. Studieremo anche gli aspetti cellulari della miopatia focalizzandoci sulla funzionalità dell'actina e di processi come l'autofagia e la mitofagia. Infine, identificheremo geni e composti farmaceutici, tra quelli noti regolare la contrazione, che possano influenzare gli effetti di CIPO nei moscerini. Con dei collaboratori esperti, cercheremo di confermare i risultati ottenuti nel modello animale utilizzando cellule umane modificate per replicare il difetto genetico dei pazienti. Sfruttando una piattaforma sperimentale che mima le caratteristiche fisiologiche e patologiche del tessuto muscolare intestinale, il nosto progetto rappresenta un approccio nuovo che speriamo porta a nuovi trattamenti ispirati da una conoscenza più dettagliata della sindrome CIPO.
Pseudo-Ostruzione Intestinale Cronica