NBS1 is a member of the MRE11/RAD50/NBS1 (MRN) complex, which is essential for DNA repair and the DNA Damage Response (DDR). Hypomorphic mutations in NBS1 cause the Nijmegen Breakage Syndrome, characterized by neurodevelopmental and immune system disorders plus cancer predisposition. Inherited or somatic NBS1 mutations occur in several tumors, including medulloblastoma (MB), a childhood neoplasia often connected to deregulation of the Sonic Hedgehog (SHH) pathway. We have shown that monoallelic inactivation of NBS1 in the CNS in mice sustains MB development in a constitutively active SHH background, via DNA damage related and unrelated pathways (Petroni et al., 2022). Surprisingly, complete NBS1 knockout impaired SHH-MB growth and led to hypoplastic cerebellum and defective SHH activity in both WT and SHH-activated backgrounds. Given that: i) transduction of SHH signaling is strongly dependent on the Primary Cilium (PC), a signaling organelle extruding from the surface of mammalian cells and organized by the centrosome/basal body; ii) there is an emergent link between DDR and centrosome/PC proteins; we raised the hypothesis that NBS1 might have a yet undescribed and uncanonical role in the regulation of the SHH pathway via the PC. Indeed, we showed that NBS1 localizes at the base of the PC and its deficiency consistently leads to severe dysmorphisms of the ciliary structure. Specific NBS1 KO in cerebellar granule cell progenitors (GCPs, the cells of origin for SHH-MB) not only confirmed that NBS1 loss abrogates SHH-MB formation, but also led to an aberrant cerebellar cortical architecture, reflected in a reduced cerebellar size with impaired proliferation of GCPs, coupled with a severe alteration in SHH activity in in vivo, ex vivo and in vitro frameworks. Our results uncover a new function of NBS1 at the PC impacting on SHH signaling, in addition to its recognized role in the DDR. This opens new fields of investigation for the Nijmegen Breakage Syndrome and could offer an alternative reading frame for the understanding of commonly observed phenotypes (i.e. microcephaly) that interlink neurological disorders occurring in ciliopathies and DDR-defective syndromes.

Un nuovo ruolo della proteina NBS1 (Nijmegen Breakage Syndrome Protein 1) al cilio primario e nella via di segnalazione di Hedgehog è rilevante per lo sviluppo cerebellare ed del medulloblastoma La sindrome di Nijmegen (NBS) è una rara malattia genetica caratterizzata da microcefalia, difetti dell'immunità e predisposizione al cancro. Essa è dovuta a mutazioni di NBS1, un componente del complesso MRN, che esercita un ruolo fondamentale nel proteggere le nostre cellule dall'accumulo di danni al DNA (compresi quelli derivanti da processi fisiologici come la replicazione del DNA) che minacciano la stabilità del genoma e la sopravvivenza di molteplici 'lineages' cellulari, tra cui in particolare i precursori dei neuroni. Mentre molte manifestazioni della malattia sono facilmente riconducibili a questo modello interpretativo, la straordinaria sensibilità ai difetti genetici di NBS1 manifestata dal sistema nervoso è ancora poco compresa. Nostri dati preliminari e specifiche informazioni tratte dalla letteratura scientifica ci hanno consentito di formulare una ipotesi del tutto innovativa, che suggerisce che NBS1 potrebbe avere ulteriori funzioni rispetto a quelle fin ora conosciute ed in particolare potrebbe essere importante nel regolare vie biochimiche essenziali per lo sviluppo del sistema nervoso. In particolare, i nostri dati indicano che NBS1 si localizza al basal body del cilio primario (PC), un organello cellulare coinvolto in specifici meccanismi di segnalazione (come la via di Sonic Hedgehog, SHH). La deplezione di NBS1 in sistemi cellulari ed in modelli animali determina significative alterazioni morfologiche e funzionali del PC ed una perdita di funzione della via di SHH che impediscono il corretto sviluppo postnatale del cervelletto. Questi dati aprono a nuove interpretazioni circa la patogenesi delle manifestazioni neurologiche della Sindrome di Nijmegen. Il quadro neurologico dei pazienti affetti da NBS non ha ancora una cura e, sfortunatamente, i nostri dati non forniscono ancora una concreta prospettiva di trattamento per questi pazienti. Tuttavia, riteniamo che solo un significativo avanzamento delle conoscenze sulle cause molecolari di questa patologia e delle sue manifestazioni potrà consentire di disegnare una opportuna ed efficace strategia di intervento nel prossimo futuro.

Nijmegen Breakage Syndrome

Sindrome di Nijmegen