Charcot-Marie-Tooth type 4B (CMT4B) is a severe autosomal recessive demyelinating neuropathy with childhood onset characterized by redundant loops of myelin in the nerve termed myelin outfoldings, which progressively degenerate affecting nerve physiology. CMT4B comprises three distinct genetic and clinical subtypes named CMT4B1, B2, and B3. While CMT4B1 and B2 present with a classical motor and sensory neuropathy phenotype, CMT4B3-associated phenotypes range from a pure demyelinating poly-neuropathy to an axonal neuropathy plus complex central nervous system (CNS) phenotypes. CMT4B neuropathies are caused by loss-of-function mutations in the myotubularin-related 2 (MTMR2, CMT4B1), MTMR13 (CMT4B2), and MTMR5 (CMT4B3) genes. MTMR2, MTMR5, and MTMR13 belong to a broad family of protein tyrosine phosphatase/dual specificity-like phosphatases (PTP/DSP), which consists of 14 members in mammals. Interestingly, MTMR5 and MTMR13 are catalytically inactive proteins, whereas MTMR2 is a catalytically active enzyme, which in vitro is predicted to dephosphorylate the 3-phosphoinositides PtdIns3P and PtdIns(3,5)P2 in the 3-position of the inositol ring. Heterodimers of MTMR2 with either MTMR5 or MTMR13 are thought to possess higher enzymatic activity and a different sub-cellular localization as compared to MTMR2 homodimers. How MTMR2 loss and the resulting imbalance of 3'-phosphoinositides result in CMT4B1 is unknown. Recently we showed that MTMR2 by regulating PtdIns(3,5)P2 levels coordinates mTORC1-dependent myelin synthesis and RhoA/myosin II-dependent cytoskeletal dynamics to promote myelin membrane expansion and longitudinal myelin growth. Consistent with this, pharmacological inhibition of PtdIns(3,5)P2 synthesis or mTORC1/RhoA signaling ameliorates CMT4B1 phenotypes. Our data reveal a crucial role for MTMR2-regulated lipid turnover to titrate mTORC1 and RhoA signaling and to control myelin growth.

Modulazione farmacologica della sintesi di mielina e del citoscheletro cellulare quale strategia terapeutica per la neuropatia di tipo CMT4B caratterizzata da mielina aberrante. Le neuropatie di Charcot-Marie-Tooth (CMT) rappresentano un gruppo molto ampio di malattie ereditarie con un'incidenza di 1 su 2500 individui. Esse sono caratterizzate da debolezza e atrofia muscolare progressive con un'età di esordio generalmente compresa tra la prima e seconda decade di vita. Tra le diverse forme di CMT, CMT4B1 è una neuropatia demielinizzante molto severa con esordio nell'infanzia, caratterizzata da outfoldings di mielina, una forma degenerativa di mielinizzazione. Queste alterazioni non sono solo presenti in CMT4B1 ma anche in altre forme di CMT quali CMT4B2, B3, CMT4C e CMT4H. Il nostro gruppo ha dimostrato che la mancanza di MTMR2 (Myotubularin-related) è causa della neuropatia CMT4B1. MTMR2 è una proteina fosfatasi che agisce su un particolare tipo di fosfolipidi, i fosfoinositidi, importanti regolatori del traffico di membrana, un processo biologico fondamentale soprattutto nella cellula di Schwann che produce mielina nel sistema nervoso periferico. Negli anni, il nostro gruppo ha anche contribuito a sviluppare diversi modelli di CMT4B1 fondamentali per comprendere le basi patogenetiche di queste neuropatie. Più recentemente, abbiamo dimostrato che MTMR2, attraverso la sua attività enzimatica, controlla la dinamica del citoscheletro cellulare e la sintesi di membrana, necessari per la crescita della mielina stessa. In questo progetto ci proponiamo di validare a livello preclinico strategie terapeutiche basate sull'uso di alcuni composti, già utilizzati sull'uomo, che mirano a ripristinare questi meccanismi alterati nelle cellule di Schwann CMT4B1. Useremo sia modelli della neuropatia di CMT4B1 che di CMT4B2.

Charcot-Marie-Tooth neuropathy

Neuropatia di Charcot-Marie-Tooth