Huntington's Disease (HD) is a fatal disorder caused by mutations in the Huntingtin (HTT) gene. In healthy individuals, the sequence of the HTT gene contains 10 to 26 repetitions of the same three DNA letters, namely CAG. Conversely, in Huntington patients, these repetitions exceed the number of 37. This expansion determines the acquisition of toxic functions , finally leading to the loss of neurons, a relevant cell type in the nervous system. In the last two decades, several approaches have been developed to treat HD, either by inhibiting the messenger that leads to the production of the mutated HTT protein or by inactivating the gene itself. Although promising data were obtained in pre-clinical studies, these strategies were either poorly effective in patients or may fail to reach clinical testing due to potential risks associated to these treatments. In this project, we aim at developing a novel strategy to inactivate the mutated HTT gene, which promises to be more effective and safer than the previous ones. Particularly, we will use epigenome editing to alter the code that regulates activity of the mutated HTT gene, such that this gene would not be expressed anymore in the cells. We will conduct studies in relevant models of HD to prove the efficacy and safety of this novel therapeutic strategy.
SVILUPPO DI UNA STRATEGIA DI EDITING EPIGENETICO PER IL TRATTAMENTO DELLA COREA DI HUNTINGTON
La malattia di Huntington (MH) è una malattia fatale causata da mutazioni nel gene Huntingtin (HTT). In individui sani, la sequenza del gene HTT contiene da 10 a 26 ripetizioni delle stesse tre lettere del DNA, CAG. Al contrario, nei pazienti con Huntington, queste ripetizioni superano il numero di 37. Questa espansione determina la produzione di una proteina tossica, portando infine alla perdita di neuroni, un tipo cellulare rilevante nel sistema nervoso. Negli ultimi due decenni sono stati sviluppati diversi approcci per il trattamento della MH, inibendo la produzione della proteina HTT mutata o inattivando il gene stesso. Sebbene negli studi preclinici siano stati ottenuti dati promettenti, queste strategie sono risultate scarsamente efficaci nei pazienti o potrebbero non raggiungere i test clinici a causa dei potenziali rischi associati a questi trattamenti. In questo progetto, miriamo a sviluppare una nuova strategia di inattivazione del gene HTT mutato, potenzialmente più efficace e più sicura delle precedenti. In particolare, utilizzeremo l'editing epigenetico per alterare il codice che regola l'attività del gene HTT mutato, in modo tale che questo gene non sia più espresso nelle cellule. Condurremo studi in modelli rilevanti di MH per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di questa nuova strategia terapeutica.