Retinitis Pigmentosa is a group of inherited diseases that cause a decline in vision as photoreceptor cells in the retina degenerate. This inherited condition, for which no treatment options exist, leads to almost complete blindness in the fourth or fifth decade of life, leaving few times for therapeutic intervention. Recent advances in autosomal dominant Retinitis Pigmentosa, which represent up to 30% of all cases, have pointed out on a common pathological mechanism characterized by accumulation of mutated proteins into insoluble and toxic aggregates in photoreceptor cells. Nevertheless, despite these extraordinary results, developing therapeutic strategies to treat genetic dominant traits still represents a challenge. Hence, it is becoming clear that new therapeutic strategies must be aimed at alleviating pathological protein accumulation and re-establishing normal degradation in a mutational independent manner. Recent data deriving from my laboratory have depicted a deep understanding of the biological mechanisms regulating cell clearance in the RPE/PR crosstalk. We showed that light-dependent modulation of autophagy pathway in RPE/PR is regulated by a gene network employing the miR-211, a member of miR-204/211 miRNA family, and its target gene, namely Ezrin. Notably, we found that mutation in this miRNA family caused a dominant form of inherited retinal dystrophy (IRD) in human and a progressive death of PR cells in mice. Strikingly, by enhancing this metabolic pathway, we obtained the first in vivo proof-of-concept for the therapeutic potential of cell clearance in mouse models for a dominant form of retinitis pigmentosa (e.g. RHO-P23H and RHO-P347S). This approach is designed to work independent of the disease-causing gene mutation, so it has the potential to help people with a broad range of inherited retinal diseases and to translate cell clearance discoveries into novel therapeutic strategies for adRP.

La retinite pigmentosa è un gruppo di malattie ereditarie che causano un declino della vista come cellule fotorecettrici la retina degenerata. Questa condizione ereditaria, per la quale non esistono opzioni di trattamento, porta a quasi cecità completa nella quarta o quinta decade di vita, lasciando poche volte per l'intervento terapeutico. I recenti progressi nella retinite pigmentosa autosomica dominante, che rappresentano fino al 30% di tutti i casi, hanno sottolineato su un comune meccanismo patologico caratterizzato dall'accumulo di proteine ​​mutate in aggregati insolubili e tossici nelle cellule dei fotorecettori. Tuttavia, nonostante questi straordinari risultati, lo sviluppo di strategie terapeutiche per trattare i tratti genetici dominanti rappresenta ancora una sfida. Quindi, lo è diventando chiaro che le nuove strategie terapeutiche devono mirare ad alleviare la proteina patologica accumulo e ristabilire il normale degrado in modo indipendente dalla mutazione. Dati recenti derivanti dal mio laboratorio hanno rappresentato una profonda comprensione dei meccanismi biologici che regolano clearance cellulare nel crosstalk RPE/PR. Abbiamo mostrato quella modulazione dipendente dalla luce del percorso dell'autofagia in RPE/PR è regolato da una rete genica che impiega il miR-211, un membro della famiglia dei miRNA miR-204/211, e il suo gene bersaglio, vale a dire Ezrin. In particolare, abbiamo scoperto che la mutazione in questa famiglia di miRNA ha causato una dominante forma di distrofia retinica ereditaria (IRD) nell'uomo e una morte progressiva delle cellule PR nei topi. Sorprendentemente, da potenziando questa via metabolica, abbiamo ottenuto il primo proof-of-concept in vivo per la terapia potenziale di clearance cellulare nei modelli murini per una forma dominante di retinite pigmentosa (ad es. RHO-P23H e RHO-P347S). Questo approccio è progettato per funzionare indipendentemente dalla mutazione del gene che causa la malattia, quindi è così il potenziale per aiutare le persone con una vasta gamma di malattie retiniche ereditarie e per tradurre la clearance cellulare scoperte in nuove strategie terapeutiche per adRP.

Induction of Autophagy Promotes Clearance of RHOP23H Aggregates and Protects From Retinal Degeneration. Intartaglia D, Giamundo G, Naso F, Nusco E, Di Giulio S, Salierno FG, Polishchuk E, Conte I. Front Aging Neurosci. 2022 Jun 30;14:878958.

Autosomal dominant Retinitis Pigmentosa

Retinite Pigmentosa Autosomica Dominante