Glucose is an essential source of energy for brain. Glucose Transporter Type 1 (GLUT1) is the exclusive gateway to transport glucose across the blood-brain barrier. GLUT1 is primarily expressed in endothelial cells which form the blood-brain barrier. Therefore, a deficiency in GLUT1 results in catastrophic consequences for brain development and functions. GLUT1 deficiency syndrome is an incapacitating genetic disorder often presenting during infancy. This neurodevelopmental disease is characterized by infantile-onset epilepsy, impaired neurological growth and development, and complex movement disorders. The disease stems from heterozygous mutations in the SLC2A1 gene, which encodes GLUT1 protein, and it has no known cure. Typically, GLUT1 resides in tubule-vesicular endosomes and migrates to the plasma membrane in response to glucose withdrawal, which is instrumental to maintaining cellular glucose homeostasis. The correct GLUT1 trafficking from endosomes to plasma membrane requires a proper cellular autophagy flux and an intact biochemical structure of the protein. Indeed, GLUT1 interacts with several components on the autophagy machinery, that are functional, not only for lysosomal delivery, but also for the general GLUT1 trafficking. Moreover, GLUT1 translocation towards the cellular surface is finely regulated by its PDZ domain and by the phosphorylation state of specific residues, like Ser226. However, the molecular mechanisms responsible for GLUT1 trafficking are still not well understood; therefore, they are barely considered as potential therapeutically targets. This renewal aims to screen a library of approved autophagy modulator drugs that could positively impact on GLUT1 trafficking and potentially been employed as a new therapeutic tool. Moreover, we will employ a proteomic approach to identify other post-translational-modifications and regulatory elements to characterize them as putative targets for the treatment of GLUT1 deficiency.

Il glucosio è una fonte essenziale di energia per il cervello. Il trasportatore del glucosio di tipo 1 (GLUT1) è la porta d'ingresso del glucosio attraverso la barriera emato-encefalica. GLUT1 è espresso principalmente nelle cellule endoteliali che formano la barriera emato-encefalica. Pertanto, una carenza di GLUT1 provoca conseguenze catastrofiche per lo sviluppo e le funzioni cerebrali. La sindrome da deficit di GLUT1 è una malattia genetica invalidante che spesso si presenta durante l'infanzia. Questa malattia del neuro sviluppo è caratterizzata da epilessia ad esordio infantile, crescita e sviluppo neurologici compromessi e disturbi del movimento. La patologia deriva da mutazioni eterozigoti nel gene SLC2A1, che codifica per la proteina GLUT1, e non ha una cura nota. Tipicamente, GLUT1 risiede negli endosomi tubulo-vescicolari e migra verso la membrana plasmatica in risposta alla necessità, delle cellule, di importare glucosio. Il corretto traffico di GLUT1 dagli endosomi alla membrana plasmatica richiede un adeguato flusso dell'autofagia cellulare e una struttura biochimica intatta della proteina GLUT1. Infatti, GLUT1 interagisce con diversi componenti del macchinario autofagico, che sono funzionali per il traffico generale di GLUT1. Inoltre, la traslocazione di GLUT1 verso la superficie cellulare è finemente regolata dal suo dominio PDZ e dallo stato di fosforilazione di residui specifici, come Ser226. Tuttavia, i meccanismi molecolari responsabili del traffico di GLUT1 non sono ancora ben compresi; pertanto, sono poco considerati come potenziali bersagli terapeutici. Questo progetto mira ad esaminare una libreria di farmaci, che modulano l'autofagia, che potrebbero avere un impatto positivo sul traffico di GLUT1 e potenzialmente essere impiegati come nuovo strumento terapeutico. Inoltre, utilizzeremo un approccio proteomico per identificare altre modificazioni post-traduzionali ed elementi regolatori per utilizzarli come bersagli per il trattamento del deficit di GLUT1.

GLUT1 Deficiency Syndrome

Sindrome da deficit di GLUT1