The sarcoplasmic reticulum (SR) can be functionally defined as a specialized form of the endoplasmic reticulum (ER) dedicated to Ca2+ storage and release with respect to regulation of muscle contraction. Despite its relevant physiological function, little is known on the molecular mechanisms responsible for the organization of SR structure. ER-phagy refers to the autophagy-dependent removal of discrete portions of the ER, a cellular mechanism that contributes to preserve cell and tissue homeostasis as well as modulates ER shape and structure. ER functions and autophagy are progressively dampened during ageing and critically fails in several forms of muscle atrophy and muscular dystrophies. Considering the central role of autophagy and sarcoplasmic reticulum (SR) in skeletal muscle homeostasis, ruinous outcomes observed in muscle diseases, may be caused by an ER-phagy imbalance. ER stress, accumulation of misfolded proteins and autophagy impairment are common hallmarks in several muscular dystrophies. ER stress markers are increased in mdx mice as well as in muscle biopsies from DMD patients. Contextually, autophagic impairments have also been reported and autophagy modulating agents have been proven valuable in reducing myofibrillar damage in mdx/DMD muscles. Therefore, ER/SR homeostasis and intact autophagy flux are both essential to preserve muscle structure and fitness. Alterations observed in muscle disorders, like DMD, seem to be attributable, at least partially, to a defect in the turnover of dysfunctional SR via ER-phagy, which recently emerged as a critical regulator of cellular behavior. However, its role in muscle homeostasis remains largely elusive; thus, limiting the use of ER-phagy-targeted interventions to mitigate muscle disease.

Il reticolo sarcoplasmatico (RS) può essere funzionalmente definito come una forma specializzata del reticolo endoplasmatico (RE) dedicata all'immagazzinamento e al rilascio di Ca2+ durante la contrazione muscolare. Nonostante la sua rilevante funzione fisiologica, si sa poco sui meccanismi molecolari responsabili dell'organizzazione della struttura del RS. Con il termine ER-phagy si definisce la rimozione, dipendente dall'autofagia, di porzioni discrete del RE, un meccanismo cellulare che contribuisce a preservare l'omeostasi delle cellule e dei tessuti e modula la forma e la struttura del RE. Le funzioni del RE e l'autofagia vengono progressivamente attenuate durante l'invecchiamento e falliscono in modo critico in diverse forme di atrofia muscolare e distrofie muscolari. Considerando il ruolo centrale dell'autofagia e del RS nell'omeostasi del muscolo scheletrico, gli esiti rovinosi osservati nelle malattie muscolari, possono essere causati da uno squilibrio dell'ER-phagy. Lo ER stress, l'accumulo di proteine e la compromissione dell'autofagia sono segni distintivi comuni in diverse distrofie muscolari. I marcatori di ER stress sono aumentati nei topi mdx così come nelle biopsie muscolari dei pazienti affetti da DMD. Contestualmente, sono state evidenziate anche anomalie del flusso autofagico. Il ripristino del corretto flusso autofagico si è dimostrato un fattore determinante nel ridurre il danno miofibrillare nei muscoli mdx/DMD. Pertanto, l'omeostasi ER/SR e il flusso autofagico intatto sono entrambi essenziali per preservare la struttura muscolare e la forma fisica del muscolo scheletrico. Le alterazioni osservate nei disturbi muscolari, come nella DMD, sembrano essere attribuibili, almeno in parte, a un difetto nel turnover del RS disfunzionale, tramite ER-phagy. Tuttavia, il suo ruolo nell'omeostasi muscolare rimane in gran parte inesplorato limitando l'uso di interventi mirati sull'ER-phagy per mitigare la patologia muscolare.

Duchenne Muscular Dystrophies

Distrofia Muscolare di Duchenne