The secretory pathway is a key determinant of cell identity, tissue specialization and organism evolution. Harnessing protein secretion offers unprecedented biotechnologic and therapeutic opportunities but is greatly limited by knowledge gaps. TENT5/FAM46 is a family of 4 poly(A)-polymerases that selectively stabilize mRNAs encoding for Endoplasmic Reticulum (ER)-targeted proteins, boosting in this way the secretory activity (1-2). In line, FAM46 proteins cause or are associated with different diseases related to secretory cells. Mutations in FAM46A are responsible for a rare form of osteogenesis imperfecta due to impaired collagene secretion by osteoblasts, FAM46B expression is associated with refractory lupus nephritis, whereas FAM46C is frequently mutated in multiple myeloma, the cancer of antibody secreting plasma cells (3-6). However, despite a 50-70% of identity, we disclosed that FAM46 members display high variability on tissue expression, cellular localization and effects, with many aspects in the underlying mechanism still elusive and FAM46B and D roles virtually unknown (2). We hypothesize that the complete characterization of their molecular features and functions will teach us how to exploit them as natural tuner of protein secretion. Interestingly, we found that the overexpression of FAM46 proteins increases the apoptotic susceptibility in plasma cells, while is well tolerated in non-professional secretors, implying a threshold of sustainability for the secretory cargo, and indicating that an equilibrium between protein synthesis, ER import, folding and trafficking is necessary to make intensive secretion compatible with cell survival (2). In line, we disclosed that, beyond its mRNA stabilizing activity, FAM46C increases the levels of rRNA and tRNA methyltransferases promoting ribosome biogenesis and optimizing the translation of rare codons, suggesting the existence of an integrated network coordinating ER expansion with translation efficiency. Finally, our data show that FAM46 proteins are potentially able to promote secretion in all cell types, and to favor the formation in vitro of the mature forms of otherwise ER-retained mutants. For these reasons, we believe that the dissection of these molecular circuits will pave the way to novel therapeutic strategies not only against FAM46-associated diseases, but also for a broad range of inherited diseases of compromised ER transport.

La secrezione proteica è il processo attraverso il quale le proteine vengono rilasciate all'esterno dalla cellula ed ha ruoli essenziali nello sviluppo, la funzione e la sopravvivenza di cellule, tessuti e organismi. Pertanto, esso è una forza trainante nella specializzazione dei tessuti e nell'evoluzione degli organismi complessi. Tutte le cellule secernono proteine; tuttavia, alcune cellule, come le plasmacellule, specializzate nella produzione di anticorpi, sono professionalmente dedite alla secrezione. TENT5/FAM46 è una famiglia composta da 4 proteine che stabilizzano selettivamente gli mRNA codificanti proteine dirette alla via secretoria, promuovendo in questo modo la secrezione proteica. Coerentemente con questo ruolo cellulare, le proteine FAM46 sono associate a varie malattie delle cellule secretorie. Infatti, mutazioni in FAM46A sono responsabili di una rara forma di osteogenesi imperfetta causata dalla deposizione insufficiente di collagene da parte degli osteoblasti, l'espressione di FAM46B è associata alla nefrite lupica refrattaria, mentre FAM46C è mutato nel 20% dei pazienti con mieloma multiplo, il cancro delle plasmacellule. Un nostro recente studio suggerisce che il mieloma tenda a perdere l'espressione di FAM46C per ridurre la produzione di anticorpi e il conseguente stress, per risparmiare energie per la proliferazione. Tuttavia, i nostri dati mostrano che i membri della famiglia hanno un'elevata variabilità per quanto riguarda la localizzazione cellulare, le proteine con le quali interagiscono e gli effetti che inducono, con molti aspetti ancora da chiarire, tra i quali i ruoli fisiologici di FAM46B e FAM46D. Questa mancanza di conoscenza limita le nostre possibilità di disegnare strategie terapeutiche efficaci e di sfruttare queste proteine come regolatori naturali della secrezione. L'obiettivo di questo progetto è di caratterizzare in modo completo le loro funzioni biologiche e di testarne la rilevanza fisiopatologica e il potenziale terapeutico in modelli di malattia. Crediamo che la precisa definizione dei circuiti molecolari associati alle proteine FAM46 aprirà la strada a nuove strategie terapeutiche non solo contro le malattie associate a queste proteine, ma anche per un'ampia gamma di malattie ereditarie causate dal trasporto compromesso di proteine mutate attraverso la via secretoria.

1) Mroczek et al. The non-canonical poly(A) polymerase FAM46C acts as an oncosuppressor in multiple myeloma. Nat Commun. 2017;8(1):619. doi:10.1038/s41467-017-00578-5 2) Fucci et al. The Interaction of the Tumor Suppressor FAM46C with p62 and FNDC3 Proteins Integrates Protein and Secretory Homeostasis. Cell Rep. 2020;32(12):108162. doi:10.1016/j.celrep.2020.108162 3) Doyard et al. FAM46A mutations are responsible for autosomal recessive osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 2018;55(4):278-284. doi:10.1136/jmedgenet-2017-104999 4) Gewartowska et al. Cytoplasmic polyadenylation by TENT5A is required for proper bone formation. Cell Rep. 2021;35(3):109015. doi:10.1016/j.celrep.2021.109015 5) Benjachat et al. Biomarkers for Refractory Lupus Nephritis: A Microarray Study of Kidney Tissue. Int J Mol Sci. 2015;16(12):14276-14290. doi:10.3390/ijms160614276 6) Barbieri et al. Compendium of FAM46C gene mutations in plasma cell dyscrasias. Br J Haematol. 2016;174(4):642-645. doi:10.1111/bjh.13793

Osteogenesis imperfecta, SLE, Charcot-Marie-Tooth.

Osteogenesi Imperfetta, SLE, Charcot-Marie-Tooth.