Gaucher disease (GD) is a rare genetic autosomal recessive disorder caused by deficiency of the lysosomal enzyme glucocerebrosidase (GCase) and is associated with wide phenotypic diversity including non-neuronopathic, acute neuronopathic, and chronic neuronopathic forms. Current treatments for GD, including enzyme replacement therapy (ERT) and substrate reduction therapy (SRT), can reverse many of the non-neurological manifestations, but these therapies must be administered continually and are extremely costly. [1] Pharmacological Chaperones Therapy (PCT) is an emerging approach for the treatment of GD. Pharmacological chaperones (PCs) are orally available small molecules able to pass the blood brain barrier and are reversible inhibitors of the enzyme. When they are used in sub-inhibitory amount, they can correct the folding and/or stabilize the enzyme's catalytic activity following the observation of their counter-intuitive effect in enhancing the enzyme activity, thus acting as PCs. [2] The aim of this research is the development and preclinical evaluation on GD cell lines (fibroblasts and neuronal precursor cells) of a novel collection of a small molecules, pH-sensitive N-alkylated trihydroxypiperidines decorated with an antioxidant moiety, as potential multitarget agents for the treatment of GD. These compounds are potential able to a) target enzyme disfunction modulating the affinity for GCase inside the lysosomes thanks to pH-sensitive fragment, in order to maximize the PC activity with respect to the inhibitory behaviour [3], b) reduce high oxidative stress observed in GD patients thanks to antioxidant motif and c) address the neuropathic forms of GD. As a further advantage, based on our previous data on analogous compounds, the molecules proposed in this project are expected to have limited toxicity on cell lines, which augurs well for their development as new drugs for GD.
Approccio a "doppio bersaglio" per il trattamento della malattia di Gaucher: nuovi chaperoni farmacologici antiossidanti pH-sensibili
La malattia di Gaucher (GD; Gaucher disease) è una rara malattia genetica autosomica recessiva causata dal deficit dell'enzima lisosomiale glucocerebrosidasi (GCase) ed è associata ad un'ampia diversità fenotipica tra cui forme non neuropatiche e neuropatiche (acute e croniche). Gli attuali trattamenti per la GD, inclusa la terapia enzimatica sostitutiva (ERT; enzyme replacement therapy) e la terapia di riduzione del substrato (SRT; substrate reduction therapy), possono invertire molte delle manifestazioni non neurologiche, ma queste terapie devono essere somministrate continuamente e sono estremamente costose. [1] La terapia a base di accompagnatori farmacologici (PCT; pharmacological chaperones therapy) è un approccio emergente per il trattamento della GD. Gli accompagnatori farmacologici (PC; pharmacological chaperones) sono piccole molecole, disponibili per via orale, in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica e agire come inibitori reversibili dell'enzima. Quando vengono utilizzati in quantità sub-inibitoria, possono correggere il ripiegamento e/o stabilizzare l'attività catalitica dell'enzima in seguito all'osservazione del loro effetto controintuitivo nel potenziare l'attività enzimatica, agendo quindi come PC. [2] Lo scopo di questa ricerca è lo sviluppo e la valutazione preclinica su linee cellulari di GD (fibroblasti e cellule precursori neuronali) di una nuova collezione di piccole molecole, triidrossipiperidine N-alchilate pH-sensibili portanti un frammento antiossidante, come potenziali agenti a "doppio bersaglio" per il trattamento della GD. Questi composti sono potenzialmente in grado di a) bersagliare la disfunzione enzimatica modulando l'affinità per GCase all'interno dei lisosomi grazie al frammento sensibile al pH, al fine di massimizzare l'attività del PC rispetto al comportamento inibitorio [3], b) ridurre l'elevato stress ossidativo osservato nei pazienti con GD grazie al frammento antiossidante e c) affrontare le forme neuropatiche di GD. Come ulteriore vantaggio, sulla base dei nostri dati precedenti su composti analoghi, ci si aspetta che le molecole proposte in questo progetto abbiano una tossicità limitata sulle linee cellulari, il che è di buon auspicio per il loro sviluppo come nuovi farmaci per la GD.
[1] G.A. Grabowski (ed.), Advances in Gaucher Disease: Gaucher Disease: Basic and Clinical Perspectives, Future Medicine,Ltd, Unitec House, 2 Albert Place, London N3 1QB, UK, 2013.
[2] a) E. M. Sánchez-Fernández, J. M. García Fernández, C. Ortiz Mellet, Chem. Commun. 2016, 52, 5497-5515; b) J. M. Benito, J. M. García Fernández, C. Ortiz Mellet, Expert Opin. Ther. Pat. 2011, 21, 885-903; c) A. Trapero, A. Llebaria, Future Med. Chem. 2013, 5, 573-590; d) M. Martínez-Bailén, F. Clemente, C. Matassini, F. Cardona, Pharmaceuticals 2022, 15, 823-849.
[3] T. Mena-Barragán, A. Narita, D. Matias, G. Tiscornia, E. Nanba, K. Ohno, Y. Suzuki, K. Higaki, J. M. Garcia Fernández, C, Ortiz Mellet, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11696-11700.