Mitochondrial diseases result from a decreased oxidative phosphorylation (OXPHOS) that leads to a broad spectrum of incurable pathologies. Our goal was to understand whether membrane-permeant small molecule(s) with specific characteristics can be exploited to treat OXPHOS-related diseases. Therefore, we selected some molecules for their ability to replace the redox functions of complex III and among them identified pyocyanin as a promising agent. Pyocyanin is a bacterial redox cycler that can shuttle electrons from reduced coenzyme Q to cytochrome c, acting as an electron shunt. Sub-μM dose of pyocyanin is harmless, restores respiration and increases ATP production in Ttc19-/- mouse embryonic fibroblasts as well as in fibroblasts from patients harboring pathogenic mutations in three different assembly/stabilization factors of complex III (namely, TTC19, BCS1L and LYRM7). The drug was able to normalize the mitochondrial membrane potential, mildly increased ROS production, and triggered mitochondrial biogenesis. These in vitro effects were confirmed also in vivo, in both Drosophila melanogaster TTC19KO and in Danio rerio TTC19KD.
Here we show that pyocyanin and its newly synthesized derivative with enhanced life-time and improved tissue distribution exhibited a benefit in Ttc19 KO mouse model as well. Administration of low, non-toxic concentration of pyocyanin significantly ameliorated movement and coordination proficiency, without inducing toxicity. Likewise, pyocyanin, able to receive electrons from NADH, showed a beneficial effect also in the case of cells and mice with complex I disease. Our results point to exploitation of redox cyclers for therapy against diseases due to OXPHOS dysfunction.
UNA STRATEGIA BASATA SU PICCOLE MOLECOLE CONTRO MALATTIE MITOCONDRIALI
I mitocondri sono piccoli organelli che rappresentano le centrali energetiche delle cellule, in quanto permettono la produzione di ATP, utilizzando l'energia dei nutrienti introdotti nell'organismo. L'ATP, una specie di "moneta" energetica, è fondamentale per svolgere numerose funzioni delle cellule. L'ATP viene prodotta grazie al passaggio di elettroni provenienti dai nutrienti attraverso complessi proteici che si trovano nella membrana dei mitocondri e sono responsabili per la cosiddetta respirazione cellulare. Le malattie mitocondriali derivano da una diminuzione della respirazione cellulare nei mitocondri, che porta a un ampio spettro di patologie incurabili. Il nostro obiettivo era capire se alcune piccole molecole permeabili alla membrana possono essere sfruttate per trattare le malattie legate al malfunzionamento mitocondriale. Pertanto, abbiamo selezionato alcune molecole per la loro capacità di sostituire le funzioni nel permettere il passaggio di elettroni del complesso proteico chiamato complesso III coinvolto nella respirazione mitocondriale, e tra queste abbiamo identificato la piocianina come un agente promettente. La piocianina è in grado di trasportare gli elettroni fra vari componenti della catena respiratoria, ripristinando cosi questo processo fondamentale per la produzione dell'ATP. La dose molto bassa di piocianina è innocua, ripristina la respirazione e aumenta la produzione di ATP nei fibroblasti di pazienti che presentano mutazioni patogene in tre diversi fattori di assemblaggio/stabilizzazione dei complessi della catena respiratoria, e di conseguenza hanno complessi proteici disfunzionali. Gli effetti benefici della piocianina sono stati confermati anche su modelli animali di mosca della frutta e in pesci. Inoltre, dimostriamo che la piocianina e il suo derivato di nuova sintesi, con una maggiore durata di vita e distribuzione tissutale migliorata, hanno mostrato un beneficio anche nel modello murino di malattie mitocondriali. In tutti questi modelli infatti, la somministrazione di basse concentrazioni non tossiche di piocianina ha migliorato significativamente la capacità di movimento e coordinamento, senza indurre tossicità. I nostri risultati indicano lo sfruttamento di una classe di molecole per la terapia contro le malattie dovute a disfunzioni della catena respiratoria.
Peruzzo R, Corrà S, Costa R, Brischigliaro M, Varanita T, Biasutto L, Rampazzo C, Ghezzi D, Leanza L,
Zoratti M, Zeviani M, De Pittà C, Viscomi C, Costa R, Szabò I. Exploiting pyocyanin to treat mitochondrial
disease due to respiratory complex III dysfunction. Nature Communications 2021 Apr 8;12(1):2103. doi:
10.1038/s41467-021-22062-x.