Mucopolysaccharidosis IIIA (MPS-IIIA) is a lysosomal storage disorder (LSD) characterized by the loss of function of the sulfamidase gene (SGSH), responsible for the degradation of the glycosaminoglycan (GAG) heparan sulfate (HS). Undegraded HS leads to the formation of primary and secondary storages responsible for neurodegeneration and dementia in children. Favouring the degradation of secondary storages is one of the most promising therapeutic strategies to prevent neurodegeneration. Genetic overexpression of the transcription factor EB (TFEB), through the control of genes involved in the autophagy/lysosomal degradation process, seems to promote the degradation of protein aggregates in animal models of neurodegeneration. However, there are still few synthetic drugs capable to stimulate TFEB and to cross the blood-brain barrier. We are testing a compound that in wild-type/control animal models has been shown to promote TFEB-mediated autophagy and lysosomal biogenesis. In this project, using validated animal and cellular models of MPS-IIIA, we have tested it in in vitro and in vivo models of MPS-IIIA. The in vitro analysis elucidated the mechanism by which the drug activates TFEB in the context of the disease, while the in vivo analysis shed light on its ability to improve some of the cognitive deficits associated with the accumulation of undegraded HS in the brain of MPS-IIIA animals, without any major side effect. In addition, the ex-vivo analysis revealed the ability of the drug to clear secondary storages made of beta-amyloid. These results suggest a new therapeutic approach for the treatment of MPS-IIIA.

La stimolazione farmacologica dell'autofagia come trattamento della neurodegenerazione nella Mucopolisaccaridosi di tipo IIIA La mucopolisaccaridosi di tipo IIIA (MPS-IIIA) è una malattia da accumulo lisosomiale (LSD) caratterizzata dalla perdita di funzione del gene della sulfamidasi (SGSH), responsabile della degradazione del glicosaminoglicano (GAG) eparan solfato (HS). L'HS non degradato porta alla formazione di depositi primari e secondari responsabili della neurodegenerazione e della demenza in età pediatrica. Favorire la degradazione degli accumuli secondari è una delle strategie terapeutiche più promettenti per prevenire la neurodegenerazione. L'overespressione genetica del fattore di trascrizione EB (TFEB), attraverso il controllo di geni coinvolti nel processo autofagico-lisosomiale, sembra promuovere la degradazione degli aggregati proteici in modelli animali di neurodegenerazione. Tuttavia, sono ancora pochi i farmaci in grado di stimolare TFEB e di attraversare la barriera emato-encefalica. Attualmente, stiamo testando un composto che è in grado di promuovere l'autofagia mediata da TFEB e la biogenesi lisosomiale in modelli animali di controllo. In questo progetto, utilizzando modelli animali e cellulari di MPS-IIIA convalidati, abbiamo testato il composto in modelli in vitro e in vivo di MPS-IIIA. L'analisi in vitro ha chiarito il meccanismo con cui il farmaco attiva TFEB nel contesto della malattia, mentre l'analisi in vivo messo in luce la sua capacità di migliorare alcuni dei deficit cognitivi associati all'accumulo di HS non degradato nel cervello degli animali affetti da MPS-IIIA, senza alcun effetto collaterale di rilievo. Inoltre, l'analisi ex-vivo ha rivelato la capacità del farmaco di eliminare gli accumuli secondari di beta-amiloide. Questi risultati suggeriscono un nuovo approccio terapeutico per il trattamento della MPS-IIIA.

Mucopolysaccharidosis-IIIA

Mucopolisaccaridosi di tipo IIIA