We recently reported that loss of function mutations in PITRM1 are associated with a slow-progressing neurodegenerative syndrome characterized by spinocerebellar ataxia, psychotic episodes and cognitive decline. During the import of mitochondrial proteins encoded by the nuclear genome, the mitochondrial targeting sequence (MTS) is cleaved by the mitochondrial processing peptidase (MPP), and further degraded by the pitrilysin metalloprotease PITRM1, a 117 kDa mitochondrial matrix enzyme, in collaboration with the mitochondrial isoform of the Insulin Degrading Enzyme (IDE). Using patient derived fibroblasts we found that defective PITRM1 leads to the accumulation of the MTS, which disrupt the membranes, resulting in uncoupling and dissipation of the mitochondrial membrane potential. This induces a feedback inhibition of MPP activity, which, in turn, impairs the processing and maturation of imported proteins. Because mitochondrial peptidases are also involved in the maturation of the human frataxin, the protein mutated in Friedreich's ataxia, we examined frataxin maturation by immunoblotting in fibroblasts and we found that PITRM1 mutated cells showed a significative reduced amount of mature Frataxin (mFXN) compared to controls. We therefore hypothesized that upregulation of IDE, could restore mitochondrial proteostasis, partially compensating for the PITRM1 deficiency. We found that pharmacological stimulation of IDE by PPARϒ agonist Pioglitazone restored the presequence processing machinery improving frataxin maturation and mitochondrial function. Our findings provide mechanistic insights and suggest a potential pharmacological strategy for this rare neurodegenerative mitochondrial disease.

Efficacia del pioglitazone nel ripristinare la funzionalità mitocondriale in fibroblasti di pazienti con deficit di PITRM1 Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente dimostrato che mutazioni del gene PITRM1, che codifica per una peptidasi dei mitocondri, organelli fondamentali per la produzione di energia nelle cellule, sono associate allo sviluppo di una forma di atassia spinocerebellare autosomica recessiva. PITRM1 ha il ruolo di assicurare che altre proteine importanti per i mitocondri "maturino" correttamente per svolgere la loro funzione. Quando la proteina PITRM1 è mutata questo sistema di maturazione non funziona e proteine immature o non funzionanti tendono ad accumularsi, provocando una disfunzione mitocondriale. Una delle proteine la cui corretta maturazione richiede PITRM1 è la fratassina, la proteina mutata nell'atassia di Friedreich. In questo studio abbiamo evidenziato che il processamento della fratassina è alterato nelle cellule dei pazienti con mutazione di PITRM1. Abbiamo anche dimostrato che il trattamento delle cellule dei pazienti con il Pioglitazone, un farmaco appartenente alla classe dei tiazolidindioni, migliora la maturazione della fratassina e ripristina la funzionalità dei mitocondri. I nostri risultati forniscono approfondimenti meccanicistici e suggeriscono una potenziale strategia farmacologica per questa rara malattia mitocondriale neurodegenerativa.

Autosomal recessive spinocerebellar ataxia

Atassia spinocerebellare autosomica recessiva