Cystinosis is a multisystemic lysosomal storage disorder (LSD) due to loss-of-function mutations in the lysosomal transporter of cystine, cystinosin (CTNS). Loss of CTNS results in lysosomal cystine overload and cell dysfunction in several tissues, particularly in the kidney and eyes, with major clinical manifestations between childhood and adolescence. The current treatment for cystinotic patients consists of lysosomal overload-decreasing therapy by the use of cysteamine, a drug that reduces intralysosomal levels of cystine. However, the use of cysteamine cannot completely prevent the clinical manifestations of the disease, such as renal injury. In addition, published evidence suggests that specific mutations in CTNS do not impact cystine transport activity while still causing cystinosis. These findings indicate that lysosomal cystine accumulation may not be the only cause of cystinosis and suggest that other key functions of CTNS may be responsible for disease pathogenesis. Our main goal is to determine whether deficiency of CTNS causes metabolic alterations that may contribute, in addition to lysosomal overload, to the phenotype observed in cystinosis. By performing unbiased phospho-proteomic and interactome analyses, we aim to determine the role of CTNS as an intracellular metabolic receptor able to signal cystine availability through the activation of metabolic signaling pathways. Our ultimate goal is to assess the consequence of CTNS dysfunction in metabolic homeostasis and to determine the impact of these findings in the pathogenesis of cystinosis.
La cistinosi appartiene ad un gruppo di malattie definite da accumulo lisosomiale (LSD) ed è dovuta a mutazioni a carico di CTNS, gene codificante per il trasportatore cistinosina. Il compito della cistinosina è quello di trasportare l'aminoacido cistina dall'interno all'esterno del lisosoma, un organello che nella cellula svolge importanti funzioni metaboliche. La perdita di CTNS provoca sovraccarico di cistina lisosomiale e disfunzione cellulare in diversi tessuti, in particolare nei reni e negli occhi. La terapia attualmente in uso per la cistinosi consiste nell'uso della cisteamina, un farmaco che riduce i livelli lisosomiali di cistina. Tuttavia, l'uso della sola cisteamina non riesce a ripristinare la completa funzionalità cellulare nei tessuti affetti. Inoltre, dati scientifici recentemente pubblicati suggeriscono che specifiche mutazioni a carico di CTNS causano cistinosi nonostante queste stesse mutazioni non influiscano sull'attività di trasporto della cistina. Ciò suggerisce che l'accumulo di cistina lisosomiale potrebbe non essere l'unica causa di cistinosi e che la perdita di altre funzioni chiave di CTNS, ancora sconosciute, potrebbe contribuire alla patogenesi della malattia. Il nostro obiettivo principale è quello di comprendere a pieno il ruolo di CTNS nel metabolismo cellulare e determinare come la sua perdita possa generare problemi metabolici, in aggiunta al sovraccarico lisosomiale, che contribuiscono al fenotipo osservato nella cistinosi. Attraverso l'utilizzo di sofisticate ed innovative tecnologie miriamo a determinare il ruolo di CTNS come possibile recettore metabolico, in grado di sentire e segnalare la disponibilità di cistina intracellulare in modo da produrre una risposta metabolica appropriata. Il nostro obiettivo finale è quello di valutare le conseguenze che la disfunzione di CTNS può avere sul metabolismo cellulare e come questo contribuisca alla patogenesi della cistinosi.