Lafora disease (LD) is a form of progressive myoclonic epilepsy characterised by the accumulation of polyglucosan bodies in several organs and tissues, including the brain. To date, there is no cure and the pathophysiology of the disease is only partially understood. We have previously generated a new zebrafish model of Lafora disease, epm2a KO (epm2a-/-), which recapitulates the main features of the human disease, like the motor impairment and the seizure-like events [1]. Furthermore, epm2a-/- larvae showed increased glycogen concentration, similar to that observed in laforin-deficient mice [2], increased apoptotic cell death and activation of early inflammatory responses. Neuroinflammation has emerged as a possible contributor to disease progression [3, 4]. However, the microglial population, the brain's main innate immune cells, is still poorly explored in LD. For this reason, we are currently focusing on the role of microglia in LD in particular to assess its contribution to the epileptic phenotype observed in the epm2a KO zebrafish. The analysis of the morphology of microglial cells, as just started in the early developmental stages of our zebrafish model of LD disease, to detect possible changes compared to WT controls. Preliminary drug testing has just begun, targeting directly or indirectly pro-inflammatory pathways, with the intention of understanding whether they can rescue the disease phenotype of LD zebrafish model.
La malattia di Lafora (LD) è una forma di epilessia mioclonica progressiva caratterizzata dall'accumulo di corpi di Lafora in diversi organi e tessuti, compreso il cervello. Nonostante i numerosi progressi, rimane ad oggi una condizione incurabile con fisiopatologia solo parzialmente compresa. In precedenza, abbiamo generato un nuovo modello di zebrafish di LD, epm2a KO (epm2a-/-), che ricapitola le principali caratteristiche della malattia umana, come la compromissione motoria e l'epilessia [1]. Inoltre, le larve epm2a-/- hanno mostrato un aumento della concentrazione di glicogeno, simile a quello osservato nei topi carenti di laforina [2], un aumento della morte cellulare apoptotica, una compromissione della autofagia e l'attivazione di risposte infiammatorie precoci. La neuroinfiammazione è emersa recentemente come possibile responsabile della progressione della malattia [3, 4]. Tuttavia, le cellule microgliali, le principali cellule immunitarie innate del cervello, risultano ancora poco esplorate nella LD. Per questo motivo, attualmente ci stiamo concentrando sul ruolo della microglia nella LD, per valutare in maniera approfondita il contributo di queste cellule al fenotipo epilettico osservato nello zebrafish epm2a KO. Abbiamo iniziato l'analisi della morfologia delle cellule microgliali, nelle prime fasi di sviluppo del nostro modello di zebrafish di LD, con lo scopo di individuare eventuali cambiamenti morfologici rispetto ai controlli WT. Recentemente abbiamo iniziato anche la sperimentazione preliminare di farmaci che agiscono direttamente o indirettamente sulle vie pro-infiammatorie, con l'intento di verificare se sono in grado di recuperare il fenotipo patologico del modello di zebrafish LD.
[1] Della Vecchia S., Ogi A., Licitra R., et al. Trehalose Treatment in Zebrafish Model of Lafora Disease. Int J Mol Sci. 2022 Jun 20;23(12):6874. doi: 10.3390/ijms23126874.
[2] Tagliabracci V.S., Girard J.M., Segvich D., et al. Abnormal metabolism of glycogen phosphate as a cause for Lafora disease. J. Biol. Chem. 2008;283:33816-33825. doi: 10.1074/jbc.M807428200.
[3] Lahuerta M., Gonzalez D., Aguado C., et al. Reactive Glia-Derived Neuroinflammation: A Novel Hallmark in Lafora Progressive Myoclonus Epilepsy That Progresses with Age. Mol. Neurobiol. 2020;57:1607-1621. doi: 10.1007/s12035-019-01842-z.
[4] López-González I., Viana R., Sanz P., et al. Inflammation in Lafora Disease: Evolution with Disease Progression in Laforin and Malin Knock-out Mouse Models. Mol. Neurobiol. 2017;54:3119-3130. doi: 10.1007/s12035-016-9884-4