Fatty Acids (FAs) are transported from Lipid Droplets (LDs) to peroxisomes and mitochondria where they are used as a source of energy. Kidney proximal tubule epithelial cells mostly rely on FAs metabolism for energy production and its impairment results in severe cell damage and cell death. Phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate (PI4,5P2) favors the contacts between LDs and peroxisomes allowing FAs metabolism and transport to mitochondria. PI4,5P2 level is increased in Lowe Syndrome (LS), a rare genetic disease caused by mutations in OCRL, a PI4,5P2 5-phosphatase characterized by congenital cataracts, intellectual disabilities, and Renal Fanconi Syndrome. The decline of kidney function towards chronic kidney disease (CKD) has been observed in several LS patients, although its pathogenesis is understudied. To discover new molecular mechanisms of proximal tubule dysfunction and CKD in LS we investigated the role of OCRL and PI4,5P2 in the regulation of LDs-peroxisomes-mitochondria interplay and its effect on FAs metabolism. In kidney proximal tubule cells depleted of OCRL, PI4,5P2 accumulates on LDs and peroxisomes reducing the transport of fueling lipids to mitochondria that display lower mitochondrial membrane potential, increased ROS and structural abnormalities. Cells and kidney organoids lacking OCRL display an increased number of PI4,5P2-rich LDs because of the combined impairment of LDs contact with peroxisomes. Finally, kidney organoids lacking OCRL display increased deposition of extracellular matrix and thus increased fibrosis, which is a hallmark of CKD. In summary, this study is paving the way to a wider understanding of kidney dysfunction in LS and aims at the discovery of new fundamental cell biology mechanisms controlled by PI4,5P2 and OCRL.
Identificazione, mediante utilizzo di "mini reni" generati in laboratorio, di un nuovo ruolo di OCRL come controllore del metabolismo dei lipidi che può spiegare il declino della funzionalità renale nei pazienti con Sindrome di Lowe.
Gli acidi grassi presenti all'interno delle cellule vengono trasferiti dal loro sito di stoccaggio, le goccioline lipidiche, ai perossisomi e ai mitocondri dove vengono utilizzati come fonte di energia. Le cellule epiteliali del tubulo prossimale del rene utilizzano principalmente gli acidi grassi per la produzione di energia e, laddove questa fonte di energia non possa essere sfruttata, le cellule vanno incontro a malfunzionamenti e morte cellulare. Il fosfatidilinositolo 4,5 bisfosfato (PIP2) favorisce i contatti tra le goccioline lipidiche ed i perossisomi consentendo le prime fasi del metabolismo degli acidi grassi e il loro trasporto ai mitocondri. Il livello di PIP2 è aumentato nella Sindrome di Lowe, una rara malattia genetica causata da mutazioni del gene OCRL caratterizzata da cataratta congenita, disabilità intellettive e Sindrome renale di Fanconi. Il declino della funzione renale verso l'insufficienza renale cronica è stato osservato in diversi pazienti con Sindrome di Lowe, sebbene la sua patogenesi sia poco studiata. Per scoprire nuovi meccanismi molecolari alla base della disfunzione del tubulo prossimale e dell'insufficienza renale cronica nella Sindrome di Lowe abbiamo studiato il ruolo di OCRL e del PIP2 nella regolazione delle interazioni tra goccioline lipidiche, perossisomi e mitocondri e il loro effetto sul metabolismo degli acidi grassi. Nelle cellule del tubulo prossimale del rene in assenza di OCRL, il PIP2 si accumula sulle goccioline lipidiche e sui perossisomi riducendo il trasporto degli acidi grassi ai mitocondri. Di conseguenza, i mitocondri sono alterati, mostrano un potenziale di membrana mitocondriale inferiore, un aumento delle molecole ossidanti e delle anomalie strutturali. Le cellule e gli organoidi renali (mini reni) privi di OCRL mostrano un numero maggiore di goccioline lipidiche ricche di PIP2 a causa della compromissione dei contatti delle stesse con i perossisomi. Infine, gli organoidi renali privi di OCRL mostrano una maggiore deposizione di matrice extracellulare e quindi una maggiore fibrosi, che è un segno distintivo dell'insufficienza renale cronica. In sintesi, questo studio sta aprendo la strada a una più ampia comprensione della disfunzione renale nella Sindrome di Lowe e mira alla scoperta di nuovi meccanismi fondamentali di biologia cellulare controllati da PIP2 e OCRL.