The most prominent neuronal phenotype in Intellectual Disability (ID), as in others neurodevelopmental disorders, is abnormalities in dendritic spines formation, pruning and maintenance suggesting that this is a common hallmark for disorders that include deficits in cognition and information processing (Bian, 2015). The molecular mechanism underlying spines development and maturation is poorly defined thus, the importance to fully dissect the molecular networks controlling these events. To dissect the molecular network involved in synaptic pruning, we propose to use Rab39b-null murine model to determine the specific RAB39B-driven mechanism responsible for synaptic pruning defects. RAB39B is a neuronal RAB GTPase that controls intracellular trafficking and, in tandem with PICK1, drives the GluA2/GluA3 AMPAR trafficking throughout the secretory pathway to achieve AMPAR subunits insertion at the neuronal post-synaptic terminal (Mignogna, 2015). The lack of RAB39B in Rab39b-null mouse, leads to an increased surface expression of GluA2-lacking Ca2+-permeable AMPAR that results in immature spine asset caused by an unsuccessful neuronal dendritic spine refinement around 30 days of age. Mechanistically, the absence of subunit switching from GluA2-lacking Ca2+-permeable to GluA2-containing Ca2+-impermeable AMPAR that is absent during development, results in a permanent Ca2+-permeable AMPAR asset determining the failure of dendritic spine pruning (Mignogna, 2021). The consequent increase in intracellular Ca2+ influx results in a more excitable synaptic network, in immature spine asset with hyper-dynamic behavior and in cognitive alterations. Our main goal is to identify and modulate the specific protein cascade affected by the absence of GluA2-AMPAR switching with the final aim to revert spine-pruning defect ameliorating cognitive performance of Rab39b-null pre-clinical model.

Definizione e modulazione dei meccanismi alla base dello sviluppo delle spine neuronali e del funzionamento cognitivo nel modello murino Rab39b per disabilità intellettiva La disabilità intellettiva è una malattia pediatrica, con incidenza del 2-3% nella popolazione, ad alto impatto medico e sociale. I disturbi cognitivi da soli o associati ad altre malattie hanno forti ricadute sulla sfera personale, emozionale, sociale e lavorativa dei pazienti affetti. La disabilità intellettiva, come altre malattie del neurosviluppo, è principalmente caratterizzata da alterazioni nello sviluppo delle spine dendritiche dei neuroni cerebrali, unità di base della trasmissione sinaptica. Le anomalie delle spine dendritiche sono un segno distintivo per i disturbi che includono alterazioni nei processi di acquisizione e mantenimento delle informazioni. La ricerca condotta su queste patologie è fondamentale per comprendere le reti molecolari che controllano lo sviluppo, il rimodellamento e il mantenimento delle spine neuronali, per definirne l'eziologia e identificarne una possibile terapia. RAB39B è uno dei geni responsabili della disabilità intellettiva associata a disturbi dello spettro autistico. Codifica per una piccola GTPasi che, se assente, causa difetti nella corretta maturazione delle spine neuronali, ripercuotendosi sulle funzioni cognitive. L'obiettivo del progetto è di definire la cascata proteica interessata dalla mancanza di RAB39B, così da evidenziare il meccanismo molecolare responsabile della maturazione delle spine neuronali. In secondo luogo, il progetto mira a modulare con molecole specifiche la cascata proteica interessata. In questo modo, copriremo il grande divario sulla disabilità intellettiva, dove la complessità dei processi cellulari da trattare è la risposta all'assenza di terapie efficaci.

Bian, W.J., Miao, W.Y., He, S.J., Qiu, Z. & Yu, X. Coordinated Spine Pruning and Maturation Mediated by Inter-Spine Competition for Cadherin/Catenin Complexes. Cell 162, 808-22 (2015). Mignogna, M.L. et al. The intellectual disability protein RAB39B selectively regulates GluA2 trafficking to determine synaptic AMPAR composition. Nature communications 6, 6504 (2015). Mignogna M.L., Musardo S., Ranieri G., Gelmini S., Espinosa P., Marra P., Belloli S., Murtaj V., Moresco R.M., Bellone C., D'Adamo P. RAB39B-mediated trafficking of the GluA2-AMPAR subunit controls dendritic spine maturation and intellectual disability-related behaviour. Mol Psychiatry Nov;26(11):6531-6549. doi: 10.1038/s41380-021-01155-5. Epub 2021 May 25. (2021)

X-linked Intellectual Disabilities

Disabilità intellettiva legata al cromosoma X