Mutations in genes that encode subunits of the adaptor protein complex 4 (AP-4) cause a poorly understood syndrome characterized by spastic paraplegia and intellectual disability. Moreover, post-mortem analysis of the brain of AP-4-deficient patients has shown the presence of altered neuronal morphology and neurodegeneration. Given the severity of the neurological phenotype associated with the loss of AP-4, it is plausible that AP-4 plays an important role in brain development and neuronal function.
AP-4 belongs to a family of adaptor proteins (AP-1-AP-5) that are evolutionarily conserved protein complexes.
Interestingly, the AP- 4 complex is known to associate with α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptors (AMPARs). We found that the deletion of AP-4 subunits compromises AMPAR trafficking in hippocampal neurons. Therefore, we hypothesize that AMPAR mis-sorting is involved in the neurological phenotypes associated with AP-4 deficiency.
Mutazioni nei geni che codificano per un complesso proteico denominato AP-4 causano una sindrome rara caratterizzata da grave disabilità intellettiva e paraplegia spastica progressiva, nota come sindrome da deficit di AP-4. L'analisi post-mortem del cervello di pazienti affetti della sindrome di deficit di AP4 ha mostrato la presenza di alterazioni neuronali . IL meccanismo con cui le mutazioni in questi geni causano un fenotipo neurologico così grave è sconosciuto. AP-4 appartiene alla famiglia di proteine adattrici (AP1-5). Interessante, il complesso AP-4 è associato con i recettori per il glutammato di tipo AMPA . Inoltre noi abbiamo visto che la mancanza di AP-4 compromette il traffico dei recettori AMPA nei neuroni ippocampali in coltura. I recettori AMPA sono fondamentali per la comunicazione neuronale e il loro corretto funzionamento è richiesto per la plasticità sinaptica. Pertanto, ipotizziamo che una riduzione dei livelli di AMPAR nellle sinapsi dei pazienti con deficit di AP-4 possa indurre difetti nelle funzioni cognitive.
Sindrome da deficit di AP4