We will test if mitochondrial dysfunction mediated by pathological opening of the permeability transition pore (PTP) [1] can be reversed by high-affinity, triazole-based small molecule PTP inhibitors (TR001, TR002 and their prodrugs Pro-TR001 and Pro-TR002). Efficacy will be tested in two mouse disease models: (i) the Col6a1-/- mouse lacking collagen (col) VI, a model of Ullrich Congenital Muscular Dystrophy and Bethlem Myopathy; and (ii) the mdx5Cv mouse lacking dystrophin, a model of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). Potential liabilities will be assessed through a panel of established in vitro assays for off-target effects. Solid evidence indicates that PTP-dependent mitochondrial dysfunction plays a key role in many forms of muscular distrophy. The triazoles under study (i) are extremely effective in a Zebrafish model of colVI myopathy [2] and in the sapje Zebrafish lacking dystrophin, a severe model of DMD [3]; and (ii) restore defective respiration in sapje Zebrafish and in myoblasts and myotubes from dystrophic patients [3]. This program could provide a novel treatment for muscular dystrophies and stimulate the testing and application of the "mitochondrial therapy" to other diseases where aberrant PTP activation is part of the pathogenic cascade. Our treatment could also be used in combination with drugs that act on different steps in disease onset and progression, a combinatorial approach that could be key to therapeutic success.
Una terapia mitocondriale per le distrofie muscolari
I mitocondri sono le nostre centrali energetiche, la sede della respirazione cellulare dove viene prodotta la maggior parte dell'ATP, la "moneta" energetica. I mitocondri possiedono un canale (il poro di transizione della permeabilità, PTP) che, se si apre in modo inappropriato, causa un corto circuito che compromette la contrattilità muscolare e causare la morte precoce delle fibre [1]. Il PTP viene attivato dallo stress ossidativo e dall'eccesso di calcio, due fattori fondamentali implicati nella patologia delle fibre muscolari. Abbiamo sviluppato dei composti triazolici di grande potenza efficaci sia nella cura di pesciolini affetti da miopatia del collagene (col) VI [2] e dalla malattia equivalente alla distrofia muscolare di Duchenne (DMD), che nel recupero della respirazione, altrimenti difettiva, in fibre muscolari ottenute da pazienti [3]. In questo studio intendiamo stabilire la farmacodinamica e l'efficacia dei triazoli in due modelli murini di malattia, (1) il topo Col6a1-/- a cui manca il colVI, un modello della distrofia Ullrich e della miopatia di Bethlem e (2) il topo mdx5Cv privo di distrofina, un modello della DMD. I potenziali effetti collaterali verranno anche valutati attraverso saggi validati da numerosi studi. Il programma potrebbe portare a un trattamento delle distrofie muscolari e stimolare studio e applicazione della "terapia mitocondriale" ad altre malattie in cui i mitocondri sono parte del meccanismo di insorgenza. Il nostro trattamento può essere usato in combinazione con altri farmaci o strumenti genetici che agiscono su aspetti diversi nelle insorgenza o progressione della malattia, un approccio combinatorio che potrebbe essere la chiave del successo terapeutico.
1. Zulian A, Schiavone M, Giorgio V & Bernardi P (2016) Forty years later: Mitochondria as therapeutic targets in muscle diseases. Pharmacol Res 113, 563-573.
2. Šileikyte J, Devereaux J, de Jong J, Schiavone M, Jones K, Nilsen A, Bernardi P, Forte M & Cohen M (2019) Second generation inhibitors of the mitochondrial permeability transition pore with improved plasma stability. ChemMedChem 14, 1771-1782.
3. Stocco A, Smolina N, Sabatelli P, Šileikyte J, Artusi E, Mouly V, Cohen M, Forte M, Schiavone M & Bernardi P (2021) Treatment with a triazole inhibitor of the mitochondrial permeability transition pore fully corrects the pathology of sapje zebrafish lacking dystrophin. Pharmacol Res 165, 105421.