Transthyretin (TTR) related amyloidosis (ATTR) is a systemic disease caused by the deposition of TTR in the form of insoluble amyloid fibres. ATTR is a progressive, fatal disease with approximately 130 mutations reported for the rare hereditary forms of the disease. The involvement is mainly polyneuropathic or cardiac and a median age of onset of 39 years [1], with different mutations responsible for different phenotypes and severity of progression. In this study, we focus on the two variants Val122Ile (V122I) and Ser52Pro (S52P), the first of which is responsible for late-onset cardiomyopathy and the second for early-onset aggressive polyneuropathy followed by cardiomyopathy. All variants have been structurally characterized by X-ray but show no significant difference with wild-type TTR (WT-TTR) [1-5]. Nuclear Magnetic Resonance (NMR) can uniquely provide structural details as well as information on protein dynamics in terms of fast and slow motions and in term of population of different conformers which can help to understand the different pathological outcomes in terms of both prognosis and organ involvement.

STUDIO DELLA CONVERSIONE AMILOIDOGENICA DELLE VARIANTI DI TRANSTIRETINA S52P E V122I MEDIANTE RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE: CHIARIMENTO DEI MECCANISMI MOLECOLARI CHE PORTANO ALLA FORMAZIONE DI AMILOIDE. L'amiloidosi da transtiretina (TTR) (ATTR) è una malattia sistemica causata dalla deposizione di TTR sotto forma di fibre amiloidi insolubili. L' ATTR è una malattia progressiva e fatale con circa 130 mutazioni segnalate per le forme ereditarie e rare della malattia. Il coinvolgimento è principalmente a livello dei nervi periferici o cardiaco con un'età media di insorgenza di 39 anni [1], in cui le diverse mutazioni sono responsabili per i diversi fenotipi e per la gravità della progressione. In questo studio, ci concentriamo su due varianti Val122Ile (V122I) e Ser52Pro (S52P), la prima delle quali è responsabile della cardiomiopatia ad esordio tardivo e la seconda della polineuropatia aggressiva ad esordio precoce seguita dalla cardiomiopatia. Tutte le varianti sono state strutturalmente caratterizzate mediante cristallografia ai raggi X ma non mostrano differenze significative con la TTR wild-type (WT-TTR) [1-5]. La risonanza magnetica nucleare (NMR) può fornire in modo univoco dettagli strutturali e informazioni sulla dinamica delle proteine in termini velocità dei moti e sulla presenza di diversi conformeri, aspetti che possono aiutare a comprendere i diversi esiti patologici sia in termini di prognosi che di coinvolgimento degli organi.

1. Coelho, et al., THAOS - The Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey: initial report on clinical manifestations in patients with hereditary and wild-type transthyretin amyloidosis. Curr Med Res Opin 2013, 29 (1), 63-76. 2. Damas, A. M.et al., Structure of the Val122Ile variant transthyretin - a cardiomyopathic mutant. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 1996, 52 (Pt 5), 966-72. 3. Sebastiao, M. P.et al., Transthyretin stability as a key factor in amyloidogenesis: X-ray analysis at atomic resolution. J Mol Biol 2001, 306 (4), 733-44. 4. Mangione, P. P. P., et al., Proteolytic cleavage of Ser52Pro variant transthyretin triggers its amyloid fibrillogenesis. PNAS 2014, 111 (4), 6. 5. Palaninathan, S. K., Nearly 200 X-ray crystal structures of transthyretin: what do they tell us about this protein and the design of drugs for TTR amyloidoses? Curr Med Chem 2012, 19 (15), 2324-42.

Hereditary transthyretin amyloidosis

Amiloidosi ereditaria da transtiretina