The Fragile X Syndrome (FXS) is the most common form of inherited intellectual disability and autism, caused by the absence of the Fragile X Messenger Ribonucleoprotein (FMRP). Currently, no cure is available for FXS. Several clinical trials aiming at developing therapeutic strategies for FXS have failed to improve FXS defects. FMRP is an RNA-binding protein regulating the metabolism of several messenger ribonucleic acids (mRNAs) encoding for synaptic proteins, including the beta-amyloid precursor protein (APP) and the alpha-secretase ADAM10, both dysregulated in FXS. Noteworthy, we have successfully restored some key FXS-like phenotypes in the Fmr1 KO mouse model targeting APP metabolism using a peptide-based approach, specifically a cell permeable TAT-Pro peptide that reduces ADAM10 activity. Notably, as next step we successfully used the TAT-Pro peptide on human induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs)-derived FXS neurons. The modulation of ADAM10 activity reestablishes molecular deficits observed in FXS, such as the excess of protein synthesis. Finally, recently mRNA-based therapy arises as a potential therapeutic approach for the treatment of a broad range of diseases. mRNA play a crucial role in the cell, transferring the genetic information from the DNA into the protein, the functional product of a gene. mRNA therapy allows patients' cells to synthetize the protein lacking in the disease. Promising data obtained in our laboratory using FMR1 mRNA and human FXS cells support the peptide- and mRNA-based approaches as innovative therapeutic strategies for FXS. The results of the current project will lay the ground for new avenues with potential therapeutic value in FXS.

Nuovi approcci terapeutici per la Sindrome dell'X Fragile La sindrome dell'X fragile (FXS) è la forma più comune di disabilità intellettiva di tipo ereditario e la principale causa monogenica di autismo, causata dall'assenza della proteina Fragile X Messenger Ribonucleoprotein (FMRP). FMRP è una proteina che lega e regola il metabolismo di molti RNA messaggeri (mRNA) che codificano per proteine sinaptiche, tra cui la proteina precursore della beta-amiloide (APP) e l'alfa-secretasi ADAM10, due proteine deregolate nella FXS. In un precedente lavoro del nostro laboratorio condotto sul modello murino Fmr1 KO abbiamo dimostrato che l'utilizzo di un peptide permeabile alle cellule TAT-Pro, specifico per la modulazione del metabolismo dell'APP riducendo l'attività di ADAM10, ripristina alcuni fenotipi chiave della FXS. Attualmente non è disponibile alcuna cura per la FXS. Diversi studi clinici volti a sviluppare strategie terapeutiche per la FXS non sono riusciti a migliorarne i fenotipi caratteristici della sindrome. Negli ultimi anni sta emergendo l'utilizzo di acidi nucleici come potenziale nuovo approccio terapeutico per il trattamento di una vasta gamma di malattie. L'mRNA svolge un ruolo fondamentale nella cellula, trasferendo l'informazione genetica dal DNA alla proteina, il prodotto funzionale di un gene. La terapia a base di mRNA consente alle cellule dei pazienti di sintetizzare la proteina mancante nella malattia, al fine di curare condizioni specifiche. Con questo progetto ci proponiamo di studiare due nuove categorie di farmaci per la FXS. Utilizzando due approcci complementari, andremo ad esplorare il ripristino di alcuni fenotipi caratteristici della FXS, sia in cellule umane neuronali che non neuronali. Nello specifico, andremo ad usare 1) un approccio basato su un peptide che modula il metabolismo dell'APP; 2) una terapia basata sull'mRNA, andando a ripristinare i livelli della proteina FMRP. Da un punto di vista traslazionale, abbiamo ottenuto ottimi risultati impiegando il peptide TAT-Pro su neuroni umani derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). La modulazione dell'attività di ADAM10 ristabilisce le principali anomalie molecolari osservate nella FXS. Inoltre, i promettenti dati preliminari ottenuti nel nostro laboratorio attraverso l'uso dell'mRNA di FMR1 rafforzano la possibilità di realizzare il progetto descritto e sostengono la nostra ipotesi di esplorare nuovi approcci basati sull'impiego di peptidi e mRNA come strategie terapeutiche per la FXS. I risultati del presente progetto apriranno possibili scenari per il disegno di nuove strategie terapeutiche per la FXS.

Fragile X Syndrome

Sindrome dell'X Fragile