LMNA-Cardiomyopathy (or CardioLaminopathy, LMNA-CMP) is a form of inherited cardiomyopathy. It belongs to a group of rare disorders (the laminopathies) caused by mutations in the LMNA gene, encoding the nuclear lamina proteins Lamin A and C, which are involved in many biological processes. Indeed, besides their well-known structural role, Lamin A/C are also emerging as key players in transcriptional regulation and chromatin architecture. Phenotypes associated to their mutations are extremely various and affect several tissues, including the myocardium. At the heart level, the main phenotype is dilated cardiomyopathy associated with a high rate of conduction abnormalities and fatal arrhythmias, which can have an extremely heterogeneous presentation, without obvious genotype-phenotype correlations. Despite recent advances, most of the current knowledge on LMNA-CMP stems from mouse models and non-cardiac cells, while the mechanisms by which Lamin A/C mutations alter the electrical/mechanical properties of human heart cells remain under-assessed. Similarly, the effect of Lamin A/C mutations on epigenetic regulation, which may be at the basis of the clinical heterogeneity of the disease, is still unexplored in cardiac-relevant cells. In order to fill this knowledge gap, we aim to define the distinct roles of Lamin A/C in human cardiomyocyte subtypes and mechanisms of transcriptional regulation underlying cell-specific LMNA-CMP phenotypes. To this end, we will combine induced pluripotent stem cells (iPSCs) and iPSC-derived specific heart muscle cell types, 3D on-chip and single-cell functional tests and epigenomic sequencing methods to identify new disease pathways and biological targets for the development of more-specific therapies for LMNA-CMP.

Sviluppo di modelli cardiaci per l'identificazione di meccanismi cellulari di cardio-laminopatia in sottotipi cardiomiocitari specifici. Il focus principale dello studio è la cardiomiopatia da LMNA (LMNA-CMP), una forma ereditaria di cardiomiopatia - malattia del muscolo cardiaco - causata da mutazioni nel gene della Lamina A/C (LMNA). La LMNA-CMP fa parte di un gruppo di malattie, chiamate laminopatie, caratterizzate da diversi fenotipi clinicamente distinti, principalmente tessuto-specifici. Il principale fenotipo cardiaco è la cardiomiopatia dilatativa associata a vari disturbi della conduzione e aritmie, che possono presentarsi in modo estremamente eterogeneo, indipendentemente dalla mutazione associata. Infatti, l'eterogeneità è un tratto distintivo di tutte le laminopatie, il cui meccanismo di base rimane da stabilire. Analogamente, le funzioni biologiche della Lamina A/C nel cuore non sono completamente chiarite e le conoscenze acquisite finora provengono principalmente da modelli animali e da cellule non cardiache, che possono mancare di alcune funzioni di Lamina A/C specifiche del tessuto. Mentre il ruolo di queste proteine come componenti strutturali del nucleo e nell'accoppiamento nucleo-citoscheletro è ben conosciuto, la comprensione della loro azione come modulatori della trascrizione genica è ancora agli inizi, soprattutto in cellule cardiache. In nostro obiettivo principale è determinare se la Lamina A/C possa avere ruoli distinti nei diversi sottotipi di cardiomiociti che compongono il miocardio (cellule atriali, ventricolari, nodali) e verificare se queste funzioni distinte possano essere alla base della manifestazione eterogenea della malattia. A questo scopo, utilizzeremo modelli cellula-specifici generati mediante differenziamento di cellule staminali pluripotenti indotte, e integreremo metodologie innovative e fondamentali per studi funzionali e molecolari, al fine di identificare nuovi meccanismi patologici e bersagli terapeutici di LMNA-CMP

Cardiomyopathy Dilated 1A (LMNA-Cardiomyopathy)

Cardiomiopatia Dilatativa 1A