Sickle cell disease (SCD) is a monogenic rare hereditary red cell disorder. Cardiovascular disease has been recognized as the main cause of death in adult with SCD. We used humanized mouse model for SCD on normoxia or after exposure to hypoxia/reoxygenation (H/R) stress, a model of sickle cell related vaso-occlusive crisis. The proteomic analysis of hearts from mice exposed to H/R identified 139 proteins differently expressed in SCD mice vs healthy animals. The identified proteins are involved in anti-oxidant, pro-inflammatory or pro-fibrotic pathways, under the control of NF-kB p65 or Nrf2 transcriptional factors. Indeed, in hearts from SCD mice exposed to H/R, we found activation of both transcriptional factors when compared to vehicle treated animals. We sought to take advantage of our previous study with 17R-RvD1, showing its protective role against sickle cell related lung and kidney injury (Matte A et al Blood 2019). Treatment with 17R-RvD1 (100 ng/mouse) prevented the hypoxia induced of NF-kB p65. This was associated with reduced expression of markers of inflammatory vasculopathy and vascular dysfunction and extracellular matrix deposition. Noteworthy, we also found that RvD1 treatment modified the miRNAs signature in hearts of SS H/R mice, significantly upregulating expression of miRNAs let-7c-5p, miR-181b-5p, miR-125a-5p, and miR-149-5p. Bioinformatics analysis revealed that RvD1-increased miRNAs diminished proteins involved in heart hypertrophy, angiogenesis, and fibrosis in agreement with the proteomics analysis. Collectively our data indicate that the unbalance between pro-inflammatory and pro-resolving events is important in the pathogenesis of sickle cell related cardiomyopathy.
IDENTIFICAZIONE DEI MECCANISMI PRO-RISOLUTIVI CHE CARATTERIZZANO L'ANEMIA FALCIFORME DA SFRUTTARE COME POTENZIALI TARGET TERAPEUTICI.
La drepanocitosi o falcemia è una rara malattia ereditaria invalidante dei globuli rossi, caratterizzata dalla produzione di emoglobina anomala. Le persone con drepanocitosi hanno ricorrenti episodi di occlusioni del flusso sanguigno che portano a danni d'organo gravi e cardiopatie che influiscono profondamente sulla qualità e durata della vita. Sono quindi necessari approcci terapeutici nuovi e alternativi per ridurre l'impatto di infiammazione e malattia cardiovascolare in questi pazienti. Per raggiungere questo obiettivo abbiamo utilizzato un modello murino di anemia falciforme che abbiamo studiato sia in normossia che dopo stress di ipossia/riossigenazione (modello che mima le crisi vaso occlusive tipiche dei pazienti falcemici). L'analisi proteomica ha identificato 139 proteine differenzialmente espresse a livello cardiaco in topi falcemici rispetto a topi controllo. Le proteine identificate sono coinvolte in vie funzionali antiossidanti, pro-infiammatorie e pro-fibrotiche. In modo analogo abbimao analizzato anche un pannello allargato di miRNA e abbiamo sovrapposto l'analisi proteomcia e quella dei miRNA identificando alcuni target funzionali chiave nel danno cardiaco relato alla drepanocitosi. Abbiamo trattato i topi falcemici con le Resolvine, piccoli lipidi specializzati fisiologicamente prodotti per "controllare" l'infiammazione e prevenire i danni d'organo. E' emerso che il trattamento con Resolvine può prevenire l'anomala attivazione di vie di segnale pro-infiammatorio, pro- fibrotic e di neoangiogenesi. I dati che abbiamo ottenuto finora indicano che lo sbilanciamento fra infiammazione ed eventi pro-risolutivi nella malattia cardiovascolare falcemica è correggibile dal trattamento con Resolvine, che quindi possono essere proposte come una nuova opzione terapeutica per prevenire/ridurre il danno cardiaco falcemico-relato e l'evoluzione verso la cardiopatia ipertrofica.