Adenosine deaminase 2 deficiency (DADA2) is a life-threatening disease caused by loss-of-function mutations in the ADA2 gene. Manifestations include vasculopathy/vasculitis, ischemic strokes, intracranial hemorrhages, and immunological and hematological abnormalities. Efficacious, safe, and targeted therapeutic options for patients with DADA2 should be rapidly developed. However, there are no available data on how ADA2 regulates hematopoiesis and how its loss causes BM failure. We investigated the population structure of early hematopoietic commitment cells in the BM of patients with DADA2 by multiparametric flow cytometry. Patients' BM exhibited a significant reduction in the total HSPC pool affecting all the HSPC subsets in adult patients, and a similar trend was observed in pediatric patients. The reduction was especially highlighted in the most primitive hematopoietic stem cell (HSC) compartment. Moreover, a reduction in the absolute number was observed in almost all cell lineages derived from DADA2 HSPCs compared with those generated from HD HSPCs. These results point to a reduced number of HSCs and most primitive progenitors in the DADA2 HSPC pool and suggest an intrinsic defect in their differentiation into mature cell populations. There is an urgent unmet clinical need to develop safe and more effective treatments for DADA2 patients. Gene therapy (GT) has emerged as a new and successful curative alternative treatment for immune-related disorders. Lentiviral vector (LV)-derived ADA2 expression was well-tolerated in patients' CD34+ cells and did not impact HSPC multilineage differentiation potential. Our preclinical data indicate that GT might be a valid and effective treatment for DADA2.

Deficit di adenosina deaminasi 2: dai meccanismi alla base della malattia alla terapia genica Il deficit di adenosina deaminasi 2 (DADA2) è una malattia potenzialmente letale causata da mutazioni nel gene ADA2. Le manifestazioni comprendono vasculopatie/vasculiti, ictus ischemici, emorragie intracraniche e anomalie immunologiche ed ematologiche. Per queste ragioni, è essenziale sviluppare rapidamente terapie efficaci, sicure e mirate per tali pazienti. Tuttavia, non ci sono dati disponibili su come ADA2 regoli l'ematopoiesi e su come la sua mancanza causi l'insufficienza midollare. Abbiamo caratterizzato la composizione delle cellule emopoietiche precoci nel midollo osseo (MO) di pazienti con DADA2. Il MO dei pazienti mostra una riduzione significativa delle cellule HSPC totali e delle loro sottopopolazioni nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici. La riduzione è evidente soprattutto nel comparto delle cellule staminali ematopoietiche (HSC) più primitive. Il numero assoluto di quasi tutti i tipi cellulari derivanti dalle cellule HSPC risultato ridotti nei pazienti rispetto ai donatori sani. Questi risultati evidenziano la presenza di un numero ridotto di HSC e di progenitori più primitivi nei pazienti con DADA2 e suggeriscono un difetto intrinseco nel processo di differenziamento delle cellule primitive nelle popolazioni mature. Essendo la DADA2 una malattia severa, debilitante, e potenzialmente pericolosa, si rende necessario sviluppare al più presto trattamenti sicuri ed efficaci per i pazienti. La terapia genica è emersa come un nuovo trattamento curativo di successo per i disturbi immuno-correlati. Si è ipotizzato che la correzione del gene ADA2 nelle cellule HSPC di paziente tramite un vettore lentivirale possa correggere il difetto della malattia. I nostri studi mostrano che la ricostituzione dell'espressione di ADA2 nelle cellule staminali ematopoietiche dei pazienti è ben tollerata. Infatti, tali cellule sono in grado di differenziarsi nelle varie sottopopolazioni cellulari. I nostri dati preclinici indicano che in futuro la terapia genica possa diventare un trattamento valido ed efficace per curare definitivamente i pazienti con DADA2.

Deficiency of adenosine deaminase 2

Deficit di adenosina deaminase 2