Mutations of the Transcription Factor 20 (TCF20) gene were found in patients presenting autism spectrum disorders (ASDs), intellectual disabilities (IDs), and other neurological problems and a new syndrome, named TAND syndrome (TCF20-associated neurodevelopmental disorders) were described with specific clinical features. Recently it has been reported that TCF20 has a role in the neurogenesis of mouse embryos but little is known about its molecular function in neurons. Here we present evidence that TCF20 is expressed in all mouse brain areas analyzed, and its expression raises during brain development. Moreover, we demonstrate that TCF20 has a central role in dendritic arborization and dendritic spine formation processes. Our RNAsequencing (RNA-seq) analysis revealed a downregulation of pre- and post-synaptic components in TCF20 knockdown neurons. We found decreased levels of GABRA1, BDNF, PSD-95, and c-Fos in total homogenates and in synaptosomal preparations of knockdown TCF20 rat cortical cultures. Additionally, GluN2B and GABRA5 were significantly downregulated while GluA2 was significantly upregulated in synaptosomal preparations of knockdown TCF20 rat cortical cultures. Taken together, our preliminary data suggest that TCF20 is an essential player in neuronal development and function by modulating the expression of proteins involved in dendrite and synapse formation and function. Using in vivo and in vitro models, including iPSCs-derived neurons deleted of TCF20 gene, we will better define the function of TCF20 in neuronal development in order to identify therapeutical targets for rescuing the neuronal defects associated with TCF20 gene deletion and mutations.

Identificazione di possibili bersagli terapeutici per revertire le disfunzioni neuronali e sinaptiche causate da delezioni e mutazioni del gene della disabilità intellettiva TCF20 Mutazioni del gene del fattore di trascrizione 20 (TCF20) sono state trovate in pazienti che presentavano disturbi dello spettro autistico (ASD), disabilità intellettive (ID) e altri problemi neurologici e una nuova sindrome, chiamata sindrome TAND (disturbi dello sviluppo neurologico associato a TCF20) è stata descritta con caratteristiche cliniche specifiche. Recentemente è stato riportato che il TCF20 ha un ruolo nella neurogenesi degli embrioni di topo, ma si sa poco della sua funzione molecolare nei neuroni. Abbiamo dimostrato che TCF20 è espresso in tutte le aree del cervello del topo analizzate e la sua espressione aumenta durante lo sviluppo del cervello. Inoltre, dimostriamo che TCF20 ha un ruolo centrale nell'arborizzazione dendritica e nei processi di formazione delle spine dendritiche. La nostra analisi di RNAsequencing (RNA-seq) ha rivelato una ridotta espressione dei componenti pre e post-sinaptici nei neuroni deleti del gene TCF20. Quindi i nostri dati preliminari suggeriscono che TCF20 è un attore essenziale nello sviluppo e nella funzione neuronale modulando l'espressione delle proteine coinvolte nella formazione e funzione dei dendriti e delle sinapsi. Utilizzando modelli in vivo e in vitro, inclusi i neuroni derivati da iPSCs deleti del gene TCF20, definiremo meglio la funzione del TCF20 nello sviluppo neuronale al fine di identificare bersagli terapeutici per il recupero dei difetti neuronali associati alla delezione e alle mutazioni del gene TCF20.

TCF20-associated neurodevelopmental disorders

Disturbi dello sviluppo neurologico associati a mutazioni del gene TCF20