22q11 deletion syndrome (DS) is a neurodevelopmental disorder characterized by behavioral and cognitive deficits. The psychotic symptoms and related cognitive deficits emerge at the time of the transition from late childhood to adolescence, which has led to the hypotheses that 22q11DS should be studied in the context of developmental processes and that preadolescent interventions aimed at promoting normal brain development may prevent its occurrence. Among the genes deleted in the 22q11, six encode for mitochondrial proteins. Here, we examined mRNA levels of mitochondrial genes in brain tissues of schizophrenia-model mice (LgDel mice) and found that BCL-XL was significantly downregulated in the prefrontal cortex (PFC) during the 2nd-3rd weeks of postnatal development corresponding to the weaning-sensitive time window. We thus checked whether the decreased levels of BCL-XL could have a role in the neuroanatomical and cognitive deficits associated to 22q11DS and we chronically treated LgDel mice with a biologically active peptide consisting of an active domain of BCL-XL fused to the protein transduction domain of the HIV-TAT protein. We found that the TAT peptide increased mitochondrial biogenesis and lead to a permanent rescue of synaptogenesis, PFC circuits functions and cognitive deficits in LgDel mice. Therefore the appearance of cognitive deficits can be prevented by treatments supporting the mitochondrial biogenesis during a sensitive time window in the schizophrenia-model mice, suggesting therapeutic strategies to prevent the onset of schizophrenia.
Il potenziamento della biogenesi mitocondriale durante lo sviluppo postnatale per prevenire i deficit cognitivi nella sindrome da delezione 22q11
La sindrome da delezione 22q11 è un disturbo dello sviluppo neurologico caratterizzato da deficit comportamentali e cognitivi. I sintomi psicotici e i relativi deficit cognitivi emergono al momento della transizione dalla tarda infanzia all'adolescenza, il che ha portato ad ipotizzare che la sindrome 22q11 debba essere studiata nel contesto dei processi di sviluppo e che gli interventi preadolescenziali volti a promuovere il normale sviluppo cerebrale possano impedirne il occorrenza. Tra i geni eliminati nel 22q11, sei codificano per le proteine mitocondriali. Noi abbiamo esaminato i livelli di mRNA dei geni mitocondriali nei tessuti cerebrali di topi schizofrenici (topi LgDel) e abbiamo scoperto che BCL-XL era diminuito nella corteccia prefrontale (PFC) durante la 2a-3a settimana di sviluppo postnatale che nel topo corrisponde al periodo dello svezzamento. Abbiamo quindi verificato se i ridotti livelli di BCL-XL potessero avere un ruolo nei deficit neuroanatomici e cognitivi associati alla sindrome 22q11 e abbiamo trattato cronicamente topi LgDel con un peptide biologicamente attivo costituito da un dominio attivo di BCL-XL fuso al dominio di trasduzione della proteina della proteina HIV-TAT. Abbiamo scoperto che il peptide TAT ha aumentato la biogenesi mitocondriale e ha portato a un miglioramento permanente della sinaptogenesi, delle funzioni dei circuiti PFC e dei deficit cognitivi nei topi LgDel. Pertanto la comparsa di deficit cognitivi nel modello murino di schizofrenia può essere prevenuta mediante trattamenti che supportano la biogenesi mitocondriale durante il periodo critico per la plasticità e la rapida crescita cerebrale che corrisponde alla fine dell'allattamento, suggerendo nuove strategie terapeutiche per prevenire l'insorgenza della schizofrenia nei pazienti con sindrome 22q11.
Sindrome da microdelezione 22q11