Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most common monogenic life-threatening human systemic disease, with an incidence of 1:1000 and is due to loss of function mutations in PKD1 (85% of the cases) or PKD2 (15% of the cases) genes. This condition causes cyst formation in different organs, in particular the kidney. Previous studies indicate that mTORC1 pathway is found hyper-activated in cystic lesions and participates to the over-growth process underlying cystogenesis. The activity of mTORC1 complex is directly controlled by the RagGTPases (Rags), which promote mTORC1 lysosomal recruitment, and Rheb, an activator of mTOR kinase activity. Both regulators act as small GTPases, located at the lysosome. We showed that the Transcription Factor EB (TFEB), master regulator of lysosomal biogenesis and function, also controls mTORC1 lysosomal signaling by regulating the expression of the Rags, and increased activation of TFEB promotes mTORC1 hyperactivity and renal cystogenesis. Interestingly, recent data indicate increased nuclear localization and activity of TFEB in ADPKD models. However, the role of TFEB in ADPKD is completely unknown. We propose to investigate the contribution of TFEB to ADPKD pathogenesis while dissecting the molecular mechanism underlying TFEB activation in this pathology through mouse genetics and cell biology approaches. The proposed project has the potential to discover a novel pathogenic mechanism and a candidate target for the treatment of ADPKD.

La malattia da Rene Policistico Autosomico Dominante (ADPKD) rappresenta una delle malattie genetiche piu' comuni ed invalidanti ed ha un' incidenza di 1:1000 nati. Tale sindrome causa la formazione di cisti in diversi organi, in particolare il rene. Queste cisti aumentano in maniera drammatica la dimensione dei reni e compromettono l' integrita' funzionale del restante parenchima normale. In genere, i segni piu' severi della patologia insorgono intorno ai 50 anni e circa la meta' dei pazienti affetti da ADPKD va incontro a malattia renale allo stadio terminale (ESRD), la quale richiede trapianto renale o dialisi. La maggioranza dei casi di ADPKD e' causato da mutazioni nel gene PKD1 che codifica la proteina policistina 1. E' noto da tempo che il pathway molecolare di mTORC1 e' iper-attivato nelle lesioni cistiche e contribuisce al fenotipo iper-proliferativo che favorisce il processo cistogenico. Abbiamo precedentemente dimostrato che il signaling di mTORC1 e' controllato dal fattore di trascrizione TFEB, membro della famiglia dei fattori di trascrizione MiT/TFE e regolatore della biogenesi e dell' attivita' dei lisosomi. Dati recenti condotti in laboratorio hanno evidenziato che cellule knock-out (KO) per PKD1 presentano una aumentata attivazione di TFEB. Questo progetto e' finalizzato a comprendere la regolazione di TFEB nel contesto della malattia da Rene Policistico Autosomico Dominante e a definire il suo contributo alla patologia. Tale progetto ha il potenziale di condurre all'identificazione di un nuovo meccanismo patogenetico ed un nuovo target farmacologico per il trattamento di ADPKD.

AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE

RENE POLICISTICO AUTOSOMICO DOMINANTE