Emery Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD) is a rare genetic disease belonging to the class of laminopathies. It is caused by mutations in genes encoding for nuclear envelope and lamina components. Despite the variety of mutations, the EDMD phenotype always involves skeletal and/or cardiac muscles dysfunctions. Previous literature, including our own publications, showed that in EDMD, like in other laminopathies, the disruption of the nuclear lamina structure results in a cascade of molecular alterations involving: nuclear shape, chromatin 3D architecture, epigenetic and transcriptional regulation. The exact sequence of molecular events is still largely uncharacterized, thus hampering our ability to find effective treatments. In this context, the Muscular LMNA Interacting Protein (MLIP) is a protein with function largely unknown (Tdark) but connected to EDMD, with a likely association to nuclear lamina components and possibly involved in gene regulation. We hypothesize that MLIP is a chromatin associated protein that regulates transcription and may be involved in the EDMD molecular aberrations encompassing altered lamina function. In this project we propose 1) to dissect the functional role of MLIP in transcriptional regulation of muscle differentiation and 2) to uncover its role in EDMD muscular dystrophy. We will apply state of the art molecular biology techniques together with unpublished cutting-edge technologies developed in our laboratories to analyse the chromatin 3D structure and compartmentalization upon knockdown of MLIP. Our results will clarify MLIP molecular function in physiological and pathological muscle differentiation. Our work will provide new insights in muscular regulatory pathways that may be targeted by tailored medical treatments aimed to delay or block EDMD progression.

Alterazioni della cromatina nella distrofia muscolare di Emery-Dreifuss La distrofia muscolare di Emery Dreifuss (EDMD) è una malattia genetica rara che causa problemi di funzionalità ai muscoli cardiaci e scheletrici. Sono state descritte diverse mutazioni che possono causare la malattia, tutte riguardanti proteine coinvolte nella struttura o funzione della lamina nucleare. La lamina nucleare è una rete di proteine importante per controllare la struttura tridimensionale del DNA, a sua volta fondamentale nella regolazione della funzionalità del genoma, ossia come diverse porzioni del genoma sono accese o spente in diversi tessuti e tipi cellulari. Tuttavia, nonostante l'identificazione dei geni responsabili della distrofia di Emery Dreifuss è difficile creare una chiara connessione tra il genotipo (mutazioni specifiche sulla sequenza del DNA) e meccanismi molecolari alla base della comparsa dei fenotipi (sintomi della malattia). In altre parole, le molecole coinvolte nella cascata che va dall'alterazione della funzione della lamina ai fenotipi della malattia sono poco note. Inoltre, ad oggi, non siamo stati in grado di avere un quadro chiaro sulle alterazioni della cromatina a causa della mancanza di tecnologie adeguate per eseguire analisi in profondità. MLIP è un gene dalla funzione ignota ma, sulla base delle poche informazioni disponibili fino ad ora, potenzialmente coinvolto nella cascata innescata dall'alterazione della lamina. In questo progetto impiegheremo tecniche sperimentali avanzate, inclusi metodi che abbiamo sviluppato noi, per capire il ruolo di MLIP nella distrofia di Emery Dreifuss. Questo studio non solo migliorerà la nostra conoscenza di base della malattia, ma potrà portare all'identificazione di nuovi bersagli per terapie innovative.

EMERY DREIFUSS MUSCULAR DYSTROPHY

Distrofia Muscolare di Emery-Dreifuss