Hereditary Spastic Paraplegias (HSPs) are a group of inherited neurologic disorders in which lower extremity weakness and spasticity are the predominant symptoms. HSPs are characterized by high genetic heterogeneity[1]. Nevertheless, alterations in morphology or distribution of the Endoplasmic Reticulum (ER) appear to be a critical pathogenic factor[2]. Mutations in two genes encoding crucial enzymes to the plasmalogens (PLs) biosynthetic pathway, i.e., SPG81[3,4]and SPG82[5], have been recently identified in HSP patients. PLs are ether phospholipids abundant in ER membranes. Ethanolamine-based PLs (PE-PLs) are enriched in nervous system membranes, constituting up to 85 mol% of total phosphatidylethanolamine (PE) species and up to 30 mol% of total phospholipids in mammalian brains[6]. Notably, PLs amount was found decreased in several neurological diseases[7], suggesting that PLs could play a role in neuronal membranes welfare. PE-PLs are suggested to promote the formation of inverted hexagonal phases[8], thus facilitating membrane fusion events[9]. However, the sub-molecular details behind the above properties are not fully understood. We aim at identifying a potential role for PLs in the remodeling of ER membranes. Our hypothesis is that manipulating ER membrane lipid composition in a way that favors membrane dynamics, we could rescue HSP-related ER morphology defects. Our goal is to test if administration of bioavailable PLs precursors to validated HSP fly models is able to increase the amount of membrane PLs, and to improve HSP-related phenotypes (birth rate, survival rate, and locomotor ability). The validated approach could prove a new therapeutic option for HSPs and potentially for other neurodegenerative diseases involving phospholipid-related membrane impairment.

Le Paraplegie Spastiche Ereditarie (PSE) sono un gruppo di disordini neurologici ereditari caratterizzati da debolezza e spasticità degli arti inferiori. Nonostante le PSE presentino un'elevata eterogeneità a livello genetico, alterazioni della morfologia e della distribuzione del Reticolo Endoplasmatico (RE) appaiono come un fattore critico nella patogenesi della malattia. In alcuni pazienti sono state recentemente identificate mutazioni nei geni SPG81 e SPG82, codificanti enzimi fondamentali per la biosintesi dei plasmalogeni (PL). I PL sono fosfolipidi abbondanti nel RE e, in particolare, nelle membrane del sistema nervoso. Ridotti livelli di PL sono stati osservati in pazienti affetti da altri disordini neurologici; questo suggerisce che i PL potrebbero ricoprire un ruolo fondamentale nel mantenimento della funzionalità neuronale. Inoltre, diversi studi hanno suggerito che i PL abbiano un ruolo nel rimodellamento delle membrane biologiche; tuttavia, la loro funzione specifica non è ancora stata chiarita. Il nostro progetto si propone di elucidare il ruolo dei PL nel rimodellamento delle membrane del RE. La nostra ipotesi è che la manipolazione della composizione lipidica delle membrane possa recuperare i difetti nella struttura del RE riscontrati nelle PSE. Attraverso l'utilizzo di modelli di PSE generati in Drosophila melanogaster, ci poniamo l'obiettivo di verificare se la somministrazione di precursori biodisponibili di PL sia capace di aumentare la quantità di PL presenti nelle membrane e di recuperare la sintomatologia tipica della malattia. Questo approccio potrebbe fornire una nuova via terapeutica per i pazienti affetti da PSE e, potenzialmente, per il trattamento di altri disturbi neurodegenerativi caratterizzati da alterati livelli di fosfolipidi di membrana.

References: 1. Blackstone C. Curr Opin Neurobiol. 2018 2. Sonda S., et al. Cells. 2021 3. Ahmed M.Y., et al. Brain. 2017 4. Horibata Y., et al. J Lipid Res. 2018 5. Vaz F.M., et al. Brain. 2019 6. Han X., J Neurochem. 2001 7. Braverman N.E., Moser A.B., Biochim Biophys Acta. 2012 8. Lohner K., et al. Biochim Biophys Acta. 1991 9. Glaser P.E., Gross R.W., Biochemistry. 1994

Hereditary Spastic Paraplegia

Paraplegia Spastica Ereditaria