Primary autosomal recessive microcephaly-17 (MCPH17) is caused by truncating or kinase-dead mutations in CIT, which encodes for the Citron Kinase protein (CIT-K). Patients with truncating mutations show microcephaly, lissencephaly and neonatal mortality. Kinase-dead mutations are associated with a milder microcephaly, simplified gyrification, seizures and intellectual disability in long-term survivor patients (Li, Bielas et al., 2016; Harding, Moccia et al., 2016). Transgenic mouse lines modelling both MCPH17 types (i.e. Cit-k KO and kinase dead mice) recapitulate the main features of the pathology (Di Cunto et al., 2000). Since CIT-K regulates cytoskeletal dynamics and DNA repair, Cit-K KO neural progenitors show abnormal cell division, DNA damage, early exit from cell cycle and apoptosis (Di Cunto et al., 2000; Bianchi et al., 2017). We also found severe hypomyelination in Cit-k KO mice and MCPH17 patients. Hypomyelination was not due to a defective oligodendrogenesis, but rather to oligodendrocyte progenitor cell (OPC) engagement in either cell death or cell senescence (Boda et al., 2022). Such OPC fates and hypomyelination were also present in conditional mouse mutants where Cit-k was deleted only in oligodendroglia, that also displayed spatial memory defects, indicating that oligodendroglia are affected independently of the neurogenesis/neuronal defects and suggesting that myelin/OPC defects may contribute per se to the cognitive impairment in MCPH17. Notably, despite not correcting microcephaly, a postnatal anti-oxidant treatment rescued OPC survival (but not myelination) and significantly reduced the epileptic and ataxic phenotypes of Cit-k KO mice. Based on this, here we propose a combination of functional, histological and transcriptomic analyses, genetic and pharmacological manipulations to target oligodendroglia dysfunctions, in order to sustain neuronal/circuitries maturation and function in MCPH17 models.

Correggere le disfunzioni delle cellule oligodendrogliali per il trattamento dei difetti cognitivi e dell'epilessia in modelli di microcefalia primaria autosomica recessiva 17 (MCPH17) La microcefalia primaria autosomica recessiva 17 (MCPH17) è una microcefalia congenita causata da mutazioni nel gene CIT. A seconda della mutazione, i pazienti con MCPH17 mostrano un grado variabile di alterazioni neuroanatomiche e difetti funzionali. I pazienti che raggiungono le età più avanzate mostrano epilessia e disabilità intellettiva. Al momento sono disponibili modelli animali di MCPH17 che ricapitolano le caratteristiche principali della patologia. Finora, la ricerca su MCPH17 si è concentrata esclusivamente sui difetti neuronali associati alle mutazioni CIT. Tuttavia, in studi recenti su modelli murini e pazienti MCPH17, abbiamo osservato anche alterazioni significative nelle cellule non neuronali, e in particolare negli oligodendrociti (OL), e dimostrato che le disfunzioni degli OL sono indipendenti dai difetti neuronali e possono contribuire di per sé al difetto cognitivo in topi MCPH17. Abbiamo anche scoperto che, nonostante non corregga la microcefalia, un trattamento postnatale con un farmaco anti-ossidante è in grado di correggere almeno in parte le disfunzioni degli OL e riduce significativamente le manifestazioni epilettiche e i difetti motori nei modelli murini di MCPH17. Sulla base di questi risultati, proponiamo una combinazione di approcci sperimentali e manipolazioni farmacologiche volte a correggere le disfunzioni degli OL, al fine di sostenere la maturazione e la funzione dei neuroni e dei circuiti nervosi nei modelli MCPH17, e possibilmente offrire una nuova opzione terapeutica che possa migliorare la qualità della vita dei pazienti con MCPH17.

Bianchi FT, et al. (2017) Citron Kinase Deficiency Leads to Chromosomal Instability and TP53-Sensitive Microcephaly. Cell Rep. 18,1674-1686. doi: 10.1016/j.celrep.2017.01.054. Boda E, et al. (2022) Molecular and functional heterogeneity in dorsal and ventral oligodendrocyte progenitor cells of the mouse forebrain in response to DNA damage. Nat Commun, 13,2331. doi: 10.1038/s41467-022-30010-6. Di Cunto F, et al. (2000). Defective neurogenesis in citron kinase knockout mice by altered cytokinesis and massive apoptosis. Neuron. 28,115-27. doi: 10.1016/s0896-6273(00)00090-8. Harding BN, Moccia A, et al. (2016). Mutations in Citron Kinase Cause Recessive Microlissencephaly with Multinucleated Neurons. Am J Hum Genet. 99, 511-520. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.07.003. Li H, Bielas SL, et al. (2016). Biallelic Mutationsin Citron Kinase Link Mitotic Cytokinesis to Human Primary Microcephaly. Am J Hum Genet. 99, 501-10.doi: 10.1016/j.ajhg.2016.07.004.

PRIMARY AUTOSOMAL RECESSIVE MICROCEPHALY 17

Microcefalia primaria autosomica recessiva 17 (MCPH17)