Background: Becker Muscular Dystrophy (BMD) is a rare progressive neuromuscular disease caused by mutations in the DMD gene, encoding the dystrophin protein. There is no definitive cure for BMD: the high clinical variability, the slow progression and rarity of the disease represent serious barriers to drug development. To overcame the rarity of the disease an Italian Multicentre BMD study group has been established under the aegis of Telethon. The overarching goals of the project include the collection of retrospective and longitudinal BMD data and DNA samples to describe the natural history of the disease in order to identify outcome measures to be used in future clinical trials. Moreover, leveraging on the collected clinical data in the first two years of the project will allow to perform a Whole Genome Association Study (GWAS) for the identification and characterization of genetic modifiers in BMD. Methods: Retrospective clinical and genetic data were collected from 17 Italian neuromuscular centres to build a multicentre dataset for a total of 856 patients. Patients were grouped by age and by reading frame retention of the DMD gene. The subset of patients carrying in-frame exonic deletion or duplication of the DMD gene was further classified based on the specific mutation. Statistical analyses were conducted to compare age at Loss of Ambulation (LoA) and parameters of cardiac and respiratory muscle function in all mutational subgroups. Results: Analysis of LoA showed that the mean age at LoA was 35.10 years (CI of 31.58-38.62) with median survival age at LoA of 69 years and confirmed that out-of-frame mutations (9%) are associated with an earlier LoA (p<0.001). In addition, by comparing the various subgroups we observed that deletion 45-49 were associated to earlier LoA (p<0.001) and N-terminal (p<0.05) and 45-48 (p<0.01) deletions to decreased left ventricular systolic function. Conclusions: These preliminary results contribute to better define the natural history of BMD. The continuously expanded dataset and this large cohort of BMD patients harbour a great potential for the preparation of future robust clinical trials.

STORIA NATURALE DELLA DISTROFIA MUSCOLARE DI BECKER: IN PREPARAZIONE DI FUTURI STUDI CLINICI La distrofia muscolare di Becker (Becker Muscular Dystrophy, BMD) è una rara malattia neuromuscolare progressiva causata da mutazioni nel gene DMD, che codifica per la proteina distrofina. Ad oggi non esiste una cura definitiva per la BMD: l'elevata variabilità clinica, la lenta progressione e la rarità della malattia rappresentano dei seri ostacoli allo sviluppo di farmaci. Per fare fronte alla rarità della malattia è stato istituito, sotto l'egida di Telethon, un gruppo multicentrico italiano di studio della BMD. Gli obiettivi del progetto includono la raccolta di dati retrospettivi e longitudinali sulla BMD per descrivere la storia naturale della malattia, al fine di identificare misure di outcome da utilizzare in futuri studi clinici. Per ciascun paziente sarà anche raccolto un campione di DNA che, sfruttando i dati clinici raccolti nei primi due anni del progetto, consentirà di eseguire uno studio di associazione sull' intero genoma (GWAS) per identificare e caratterizzare eventuali modificatori genetici della BMD. Dati clinici retrospettivi e informazioni sulla mutazione del gene DMD nei pazienti BMD sono stati raccolti da 17 centri neuromuscolari italiani. E' stato costruito un dataset multicentrico con un totale di 856 pazienti. I pazienti sono stati raggruppati per età e secondo il reading frame della mutazione del gene DMD (in- frame o out-of-frame). Il sottogruppo di pazienti portatori di delezioni o duplicazioni esoniche in-frame nel gene DMD è stato ulteriormente classificato in base alla mutazione specifica. Sono state condotte analisi statistiche per confrontare l'età alla perdita della deambulazione (Loss of Ambulation, LoA) e i parametri della funzione muscolare cardiaca e respiratoria in tutti i sottogruppi mutazionali. Le analisi eseguite hanno mostrato che l'età media alla perdita della deambulazione è di 35,10 anni (IC di 31,58-38,62) con un'età mediana di sopravvivenza alla LoA di 69 anni.Le mutazioni out-of-frame (9%) sono associate a una LoA più precoce (p<0,001). Confrontando i vari sottogruppi mutazionali, abbiamo osservato che le delezioni 45-49 sono associate a una LoA più precoce (p<0,001) e le delezioni N-terminali (p<0,05) e 45-48 (p<0,01) a una diminuzione della funzione sistolica ventricolare sinistra. Questi risultati preliminari contribuiscono a definire meglio la storia naturale della BMD. Un dataset in continua espansione e questa ampia coorte di pazienti affetti da BMD offrono un grande potenziale per la preparazione di futuri e solidi studi clinici.

BECKER MUSCULAR DYSTROPHY

DISTROFIA MUSCOLARE DI BECKER