Sialic acid (Sia) is nine-carbon acidic monosaccharide which occurs naturally at the end of sugar chains attached to the surfaces of cells and soluble molecules.
Evidence indicates that defective metabolism of sialic acid-containing glycosphingolipids (gangliosides) may play a critical role in the pathogenesis of Huntington's disease (HD).
Besides forming gangliosides, sialic acid (Sia) occurs naturally at the end of sugar chains attached to the cell surface and soluble proteins. In particular, polysialic acid (polySia), a Sia polymer, represents a post-translational modification of mainly the neural cell adhesion molecule (NCAM), which is particularly important for brain development, myelin formation and stability as well as synaptic stability and function.
The aim of this study was to investigate whether the metabolism of polySia was impaired in HD and may eventually represent a new hallmark of the disease.
In vitro experiments were carried out in immortalized mouse striatal-derived knock-in cells expressing endogenous levels of Htt (STHdh) and human-derived inducible stem cells (iPSC) from both control and HD subjects. All in vivo studies were performed in both zQ175 and R6/2 HD mice and in age-matched control littermates.
Our findings clearly demonstrated that:
1. PolySia metabolism is defective in different HD settings, including human iPSCs and two different HD mouse models.
2. Brain polySia levels are reduced early in the disease course in HD mice even at embryonic stage of the development.
3. Huntingtin regulates NCAM polysialylation.
4. Treatment with a high cell permeant Sia derivative (PNANA) is therapeutically effective in HD mice by preserving motor performance and ameliorating neuropathology.
Our findings indicate that the reduction of polySia is a new hallmark of the disease and its metabolism may represent a druggable target.
Il metabolismo dell'acido polisialico: nuove conoscenze sui meccanismi patologici e potenziali trattamenti per la Malattia di Huntington
Diversi studi dimostrano che il metabolismo difettoso dei lipidi che contenengono lo zucchero denominato "acido sialico" (gangliosidi) può svolgere un ruolo importante nella patogenesi della Malattia di Huntington (MD).
Oltre a formare i gangliosidi, l'acido sialico (Sia) si può trovare naturalmente all'estremità delle catene di zucchero attaccate alla superficie cellulare e alle proteine solubili. In particolare, l'acido polisialico (polySia), un polimero di Sia, rappresenta una modifica post-traduzionale della molecola di adesione delle cellule neurali (NCAM), che è particolarmente importante per lo sviluppo del cervello, la formazione e la stabilità della mielina, nonché la stabilità e la funzione sinaptica.
L'obiettivo di questo studio è stato quello di indagare se il metabolismo della polySia fosse alterato nella MH e se potesse eventualmente rappresentare un nuovo segno caratteristico della malattia.
A questo scopo, sono stati condotti esperimenti in vitro su cellule MH di origine murina (STHdh) e cellule staminali inducibili di origine umana (iPSC) derivanti da soggetti con MD. Gli studi in vivo sono stati eseguiti sui modelli murini zQ175 e R6/2 HD e su topi di controllo della stessa età.
I nostri risultati hanno chiaramente dimostrato che:
1. Il metabolismo di PolySia è difettoso in diversi modelli MH, comprese le iPSC umane e due diversi modelli murini di MH.
2. I livelli di polySia cerebrale sono ridotti all'inizio del decorso della malattia nei topi MH anche nella fase embrionale dello sviluppo.
3. La proteina huntingtina, responsabile della MH, regola la polisialilazione di NCAM.
4. Il trattamento con un derivato di acido sialico (PNANA), altamente capace di penetrare le cellule, è efficace nei topi MH migliorandone la neuropatologie e mitigando la disfunzione motoria.
I nostri risultati indicano che la riduzione della polySia è un nuovo segno caratteristico della malattia e il suo metabolismo può rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico.